[發明專利]一種非布司他金屬鹽及其制備方法

無效

• 申請號: 201310207945.6
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103288773A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京潤德康醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種非布司他金屬鹽衍生物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

非布司他（Febuxostat）結構如下式所示，化學名稱是2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性，臨床上用于痛風引起的慢性高尿酸血癥的治療。

非布司他在水中溶解度小，不利于藥物制劑的制備及其在藥物制劑中的溶出，生物利用度差。非布司他分子結構中噻唑環上的羧基，能夠和各種有機或無機堿成鹽，以提高其在水中的溶解度。

專利CN102372679公開了非布司他的膽堿、氨基酸等有機堿鹽及其制備方法，并未涉及非布司他的無機金屬鹽類。

發明內容

本發明提供一種通式I所示的非布司他無機金屬鹽衍生物及其制備方法

通式I（M=Na、K、Li、Mg、Ca、Zn，n=1、2，m=1、2）

其中，非布司他與堿金屬鈉、鉀、鋰形成RM形式的鹽，非布司他與鎂、鈣、鋅形成R₂M形式的鹽（R=2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸根離子）。

這類非布司他無機金屬鹽的制備方法，是將2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻-5-甲酸分散在有機溶劑中，向反應液中加入相應的金屬堿或鹽，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋅、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鉀、甲醇鈉、甲醇鈣、甲醇鎂等，攪拌反應完全后，結晶析出。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發明進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬于本發明的范圍。

實施例1：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸鈉（I1，n=1,m=1）的制備

取5.0g2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸加入到50mL異丙醇中，室溫攪拌，加入5mL氫氧化鈉水溶液（3.2N），攪拌反應2小時后，加入甲基叔丁基醚，攪拌析晶，過濾得到非布司他鈉鹽一水合物5.4g。HPLC純度：98.6%；KF=5.0%；元素分析：C（53.90），H（4.87），N（7.68），S（9.02）。

實施例2：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸鉀（I2，n=1,m=1）的制備

取3.0g2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸加入到60mL乙醇中，室溫攪拌，加入2.7mL氫氧化鉀水溶液（3.5N），攪拌反應2小時后，濃縮反應液，所得油狀物中加入叔丁基甲基醚，攪拌析晶，過濾得到非布司他鉀鹽一水合物3.3g。HPLC純度：98.8%；KF=4.8%；元素分析：C（51.28），H（5.15），N（7.44），S（8.60）。

實施例3：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸鋰（I3，n=1,m=1）的制備

取3.0g2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸加入到60mL甲醇中，室溫攪拌溶解，加入0.45g氫氧化鋰一水合物，反應液攪拌反應3小時后，濃縮，所得油狀物中加入叔丁基甲基醚，攪拌析晶，得到非布司他鋰鹽一水合物3.1g。HPLC純度：99.2%；KF=5.3%；元素分析：C（56.45），H（5.11），N（8.20），S（9.43）。

實施例4：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸鎂（I4，n=2,m=2）的制備

取5.0g2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸加入到50mL甲醇中，室溫攪拌，加入1.4g碳酸鎂，室溫攪拌反應5小時后，加入叔丁基甲基醚，攪拌析晶，過濾得到非布司他鎂鹽10.3g。HPLC純度：98.3%；KF=5.2%；元素分析：C（55.54），H（4.95），N（8.19），S（9.16）。

實施例5：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸鋅（I5，n=2,m=1）的制備