[發明專利]制備L-薄荷醇中間體d-香茅醛的方法

有效

• 申請號: 201310206698.8
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN103254047A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 金燕華;張偉強
• 申請（專利權）人: 上海灝翔生物科技有限公司
• 主分類號: C07C47/21
• 分類號: C07C47/21;C07C45/42;C07C211/21;C07C209/68
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明屬醫藥類技術領域，涉及一種制備L-薄荷醇重要中間體d-香茅醛的合成方法。

背景技術

L-薄荷醇又名L-薄荷腦,其化學名稱為(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-1-環己醇,英文名為L-menthol，其結構式如下：

L-薄荷醇是一種環狀單萜烯醇結構物質，具有非常明顯的生理活性，其大量用于醫用。其次L-薄荷醇又是全球需求量最大的香料之一，可用作煙草香料、牙膏香精；薄荷醇還能充作多種食品的調味劑。另外大量的L-薄荷醇是乳酸薄荷酯、薄荷酰胺、拉米夫定等物質合成的重要原料。現在L-薄荷醇的獲得主要通過兩種途徑，一種為從薄荷葉中提取，二即為化學定向合成法。由于薄荷葉種植受天氣因素、種植面積增減等不確定因素影響造成這幾年天然提取的L-薄荷醇價格劇烈波動，同時天然提取L-薄荷醇的方法存在收率低、成本高、所提取的雜質不確定等諸多問題。越來越多的注意力集中在利用化學合成法獲得L-薄荷醇。

目前L-薄荷醇的合成路線中最具有應用價值的是通過月桂烯通過加成反應獲得香葉胺，隨后香葉胺在手性催化劑催化下進行不對稱氫遷移獲得香葉烯胺。該物質經簡單水解后獲得重要中間體d-香茅醛，隨后d-香茅醛在LewisAcid催化下進行關環反應之后獲得異胡薄荷醇，該物質通過簡單高壓氫化獲得L-薄荷醇。其化學方程式如下：

該路線關鍵步驟為香葉胺在手性催化劑存在下進行不對稱氫遷移后酸性水解獲得d-香茅醛。US4605750A報道了一種結構為[Rh(Binap)2]⁺Y^-，其中Y為BF₄、PF₆等離子的手性催化劑。在該催化劑存在下，該反應收率可達97%以上，單批催化劑TON為7000-8000，單批手性催化劑損失為10%，則總TON達到70,000-80,000。雖然該催化劑具有催化活性高、立體選擇性高等特點，由于該催化劑使用貴金屬，其價格昂貴必須要對催化劑進行回收套用。但是該催化劑對反應中體系中存在的水、氧氣、二氧化碳等物質要求非常嚴格，同時其為均相催化劑，在反應過程中溶解于體系中，無法通過過濾等常規方法進行催化劑的回收套用。其催化劑回收套用步驟繁瑣，需經過濃縮去除溶劑、減壓蒸餾蒸出產品、隨后加入惰性溶劑將催化劑析出后進行回收。

已知文獻報道的[Rh(BINAP)COD][ClO₄]催化劑根本不具備工業化前景，其無論從物理性質還是從催化效果都不是非常理想，最為關鍵的是該催化劑根本無法回收，意味著項目的成本會非常高。我們同時研究了[Rh(BINAP)₂][ClO₄]，也就是US4605750A所報道的手性催化劑，該催化劑價格昂貴必須進行回收套用。但是該手性催化劑的回收套用過程非常的繁瑣，由于該催化劑為均相催化劑所以需要先減壓濃縮去除溶劑、隨后蒸餾出產品后剩余物質經正庚烷結晶回收產品，整個蒸餾過程中不能接觸空氣和氧氣，對操作以及設備要求高，前期我們進行其催化劑套用實驗過程中發現其單批損失達到10%，總TON值只能達到80000。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備L-薄荷醇中間體d-香茅醛的方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。

本發明的方法包括如下步驟：

（1）將香葉胺(2)在溶劑A中，手性催化劑存在下進行反應，然后從反應產物中收集香葉烯胺（3）；反應時間為15～24小時，反應溫度為80～120°C；

所述手性催化劑與香葉胺(2)的摩爾比為1:6000～10000；

所述溶劑A選自甲醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃或丙酮中的一種或以上；

（2）隨后將所述的香葉烯胺（3）采用公知的方法在酸性水解，獲得d-香茅醛（4）；

需要說明的是，所述的香葉烯胺酸性水解的方法，在許多文獻中均有報道，如Org?Syn,Coll?Vol8,1993,183.文獻公開的方法，簡述如下：

將香葉烯胺和溶劑B混合，加入H₂SO₄控制pH在4～5，室溫靜置分層，然后收集d-香茅醛（4）；

產率為97～100%，產物中光學異構體含量未檢測出。反應式如下：

所述手性催化劑為高分子枝接的Rh-Binap類型催化劑，其結構如下；

[Rh(PS-Binap)₂]⁺Y^-