[發(fā)明專利]制備含鈣組合物的快速濕聚結(jié)方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310206506.3
• 申請日: 2006-02-02
• 公開（公告）號: CN103479582A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 保羅·埃貢·貝特爾森;佩德·莫爾·奧爾森;卡斯坦·馬蒂尼·尼爾森;馬格努斯·威廉·托爾斯海于格
• 申請（專利權(quán)）人: 武田奈科明有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K45/00;A61P3/02
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

本申請為國際申請PCT/IB2006/000195于2007年8月2日進入中國國家階段、申請?zhí)枮?00680003958.X、發(fā)明名稱為“制備含鈣組合物的快速濕聚結(jié)方法”的分案申請。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于制備包含含鈣化合物為活性成分的顆粒的新的方法。應(yīng)用本方法獲得的顆粒尤其適用于固體劑型的制備，特別是片劑的制備。?

技術(shù)背景

鈣無論是作為鈣離子，還是作為鈣復(fù)合物，都是人體許多關(guān)鍵功能所必需的元素。許多疾病，尤其是骨骼相關(guān)的疾病都通過攝入足量的含鈣化合物來進行治療或預(yù)防性的治療。通常鈣必須口服相對較高的量，這就使得特殊劑型例如象咀嚼片或吮吸片適于應(yīng)用。但是，在這方面的主要問題是得到能夠獲得消費者足夠依從性的組合物，以取得恰當(dāng)且有效的治療。這個問題與含鈣化合物不良的味道和/或口感有關(guān)，其味道和/或口感很難遮掩。因此，關(guān)于含鈣產(chǎn)品在制藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上應(yīng)用的發(fā)展主要集中在其掩味的方面。最后，涌現(xiàn)出了許多不同的方法以獲得適當(dāng)?shù)难谖兜暮}化合物，包括不同的生產(chǎn)工藝，各種掩味劑的采用及其聯(lián)合應(yīng)用等。?

關(guān)于含鈣化合物固體劑型配方的另一主要問題是劑型的大小。通常單劑量的鈣是500mg（12.5mmol），這就意味著以碳酸鈣作為鈣源時，單劑量就包含1250mg的碳酸鈣（碳酸鈣的分子量MW是100）。并且，為了將含鈣化合物壓成片劑，通常需要添加藥學(xué)上可接受的賦形劑。這就意味著所得到包含單劑量鈣的片劑的重量相對較大，并且?因此片劑的體積也相對較大。因此，如何盡可能地減少劑型（例如，通常是片劑形式）的大小以消除患者服藥的不快感，成為重中之重。如果片劑是設(shè)計用于口服（吞咽），那么片劑的大小理所當(dāng)然成為最重要的因素。而另一方面，如果采用傳統(tǒng)的壓片設(shè)備能夠制作出包含相應(yīng)單劑量的片劑，那么咀嚼片的大小就不那么重要了。然而，如果需要進行劑量調(diào)配，大小就是關(guān)鍵。并且，咀嚼片不應(yīng)太硬不易咀嚼，例如，片劑應(yīng)當(dāng)具有抗壓強度，其平衡了片劑咀嚼的脆性和強度的重要性，從而使其耐受片劑的正常操作。并且，為了保證患者的依從性，口感和味道也是至關(guān)重要的。?

目前已發(fā)現(xiàn)制備包含含鈣化合物的顆粒材料的特殊方法影響了終產(chǎn)物的味覺和口感。因此，還發(fā)現(xiàn)例如象流化床方法制備含鈣顆粒材料能夠使得其在壓制成片劑服用時具有合意的味道和口感。在這種情況下，為了獲得可咀嚼片劑的合意的味道和口感，含鈣化合物的性狀和制備包含含鈣化合物的藥物組合物的方法都是非常重要的（WO00/28973）。應(yīng)用本方法獲得的顆粒制作成片劑后，其具有恰當(dāng)?shù)母泄偬匦裕绾弦獾目诟泻臀兜馈Ｈ欢愃破瑒┍仨毦哂羞m當(dāng)?shù)妮^小的尺寸，適當(dāng)?shù)臋C械穩(wěn)定性以及適當(dāng)?shù)臋C械強度以耐受裝填中的暴露，如通過劑量調(diào)配機（dose-dispensing?machine）。并且，流化床的方法通常會制備出較多孔的顆粒，從而制備出多孔片劑，即，此類片劑可能會太大以至于不能夠裝入劑量調(diào)配機的小盒內(nèi)。?

并且，流化床的方法通常不能夠應(yīng)用于諸如象用于吮吸或用于吞咽的片劑的制備。原因是鈣的服用需要相對較高的劑量，并且為了使單劑型（片劑）包含此劑量，片劑的大小就會太大而不易于被患者所吞咽。因此，流化床的方法特別適用于咀嚼片劑的制備。?

適于吞咽的含鈣片劑（即制備時勿需考慮含鈣化合物白堊質(zhì)的味道和口感）可以采用包括如高剪切式混合機的方法來制備（WO96/09036，授權(quán)給Innothera）。通過采用本方法可以獲得相對致密的顆?粒，從而使得片劑的大小相對于采用流化床方法時所獲得的片劑有所減小。?

本發(fā)明所提出的問題是提供另外一種方法同樣適用于制備含鈣化合物的任一種劑型，無論是可咀嚼的片劑形式，還是可吞咽的片劑形式。換句話說，當(dāng)前現(xiàn)有的方法要么適用于制備咀嚼片劑，要么適用于制備可吞咽的片劑。而與此相反，按照本發(fā)明的方法則既適用于制備咀嚼片劑，也適用于制備可吞咽的片劑。?

類似的方法具有很高的經(jīng)濟效益，因為其可以使用同一設(shè)備進行片劑的生產(chǎn)，而勿需考慮片劑是用于咀嚼還是用于吞咽。因此，同一生產(chǎn)線可以很容易的在兩種方法之間進行切換，而勿需投資買進兩種獨立不同的生產(chǎn)設(shè)備。?

因此，需要開發(fā)新的方法來促使劑型如片劑的制備能夠具有減小且適宜的尺寸，以便于患者的吞咽，并且也可適用于咀嚼片劑的制備。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了制備包含含鈣化合物為活性成分的顆粒的方法，該顆粒適用于制備可咀嚼片劑型和可吞咽片劑型，方法包括：?

i）向制粒箱內(nèi)給料包含含鈣化合物的組合物，?