[發明專利]一種青霉素類抗生素的吸入制劑

在審

• 申請號: 201310205623.8
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104208060A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 孫亮;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/431
• 分類號: A61K31/431;A61K31/43;A61K9/72;A61K9/12;A61P11/06;A61P11/00;A61P31/04
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技術領域：

本發明涉及含有青霉素類抗生素的吸入制劑和用途。

背景技術：

青霉素類抗生素是一類含有β-內酰胺結構的抗生素，分為半合成青霉素、天然青霉素。天然青霉素是從青霉菌培養液中提得，含G、K、X、F和雙氫F等。半合成青霉素是在中間體6—氨基青霉烷酸（6-APA）側鏈上加入不同基團得到。

青霉素類抗生素藥物的主要給藥途徑是口服或者注射，也可以將通過霧化吸入治療肺部細菌感染引起的疾病，但是這種霧化吸入存在較為明顯的缺點，首先是霧化吸入需要較長時間，而青霉素類抗生素在水中放置時間較長，會增加過敏物質青霉噻唑酸和青霉烯酸的出現。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質結合成青霉噻唑酸蛋白，為一種速發的過敏源，是產生過敏反應最主要的原因；后者還可與體內半胱氨酸形成遲發性致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應有關，將明顯提高使用者發生過敏的可能，其次是噴出的霧氣有一定壓力，阻止口腔周圍空氣進入呼吸道，使吸入氣體氧分壓較低，第三是哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能較差，而超聲霧化吸入的霧低溫度低，吸入后易導致小氣道痙攣，使患者出現胸悶、呼吸困難癥狀，第四是霧化后藥物粒徑控制準確，大量藥物在面部、口腔粘膜等部位沉積，在支氣管、肺部等目標部位沉積較少，造成不良反應增加，藥物利用度較少，易分解，療效較差，第五是使用不便，大部分藥物具有不良口味，病人的順受性較差，所以在日常治療中抗細菌的藥物尤其是青霉素類抗生素一般不采用霧化吸入。

哮喘、慢性阻塞性肺炎均屬于呼吸道炎癥造成的氣流受限疾病，近年來隨著吸煙、空氣、過敏源增加等的影響，發病率逐年提高，上述疾病患病人數多，死亡率高，社會經濟負擔重，已成為影響人類健康的重要的公共衛生問題。目前治療哮喘、慢性阻塞性肺炎的治療主要是以吸入劑為主，復方藥物則主要以糖皮質激素、腎上腺素β2-受體激動劑為主。目前還沒有發現抗細菌藥物尤其是青霉素類抗生素在治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎中的使用。

發明內容：

我們驚奇的發現青霉素類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細菌感染，同時對哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果，尤其是干粉吸入劑后，過敏物質青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量經過長期放置并沒有提高，并且在吸入治療肺部細菌感染或是治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎時，發生過敏的可能性大大降低，我們估計一方面與青霉素類抗生素制成干粉吸入劑后，吸入至肺部過程中干粉可能更加穩定，不太容易分解為過敏物質青霉噻唑酸和青霉烯酸，另一方面制成吸入劑后，使用劑量明顯下降，過敏物質青霉噻唑酸和青霉烯酸總量下降明顯，兩方面共同作用從而達到使過敏發生的可能性大大下降。

一種可吸入藥物組合物，其特征是由青霉素類抗生素作為活性成分及其一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料組成。

所述青霉素類抗生素為青霉素（G）、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V（苯氧甲基青霉素）、苯唑西林、氯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿撲西林及其可藥用的鹽中的一種或幾種。

所述的可藥用的鹽為鈉鹽、鉀鹽中的一種。

所述藥物組合物為干粉吸入劑或氣霧劑。

所述活性成分（青霉素類抗生素）的D90粒徑為1～10μm，優選為1-7μm，更優選為4～6μm。

所述的藥物組合物為由青霉素類抗生素作為活性成分及其一種或幾種適用于干粉吸入給藥的藥用輔料組成干粉吸入劑，優選活性成分D90粒徑為1～10μm，優選為1-7μm，更優選為4～6μm。

上述的藥用輔料含有載體、附加劑中的一種或幾種。

上述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或幾種,所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種，所述糖類為單糖、二糖、衍生糖。所述單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。

上述載體還可以是糖類與卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或兩種的組合。

上所述載體還可以是乳糖。上述的乳糖優選為α-乳糖一水合物，β-無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結晶干燥乳糖、無水乳糖中的一種或幾種，優選乳糖為無水乳糖。

上述的載體的平均粒徑為20～80μm，優選平均粒徑為35～45μm。