[發(fā)明專利]一種含有青霉素類抗生素、糖皮質(zhì)激素的復(fù)方的吸入制劑

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201310205574.8
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104208045A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫亮;趙琳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/12;A61K45/06;A61P11/00;A61P11/06;A61P31/04;A61K31/43;A61K31/431;A61K31/58;A61K31/573
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種含有青霉素類抗生素、糖皮質(zhì)激素的復(fù)方的吸入制劑和用途。

背景技術(shù)：

哮喘、慢性阻塞性肺炎均屬于呼吸道炎癥造成的氣流受限疾病，近年來隨著吸煙、空氣、過敏源增加等的影響，發(fā)病率逐年提高，上述疾病患病人數(shù)多，死亡率高，社會經(jīng)濟負擔重，已成為影響人類健康的重要的公共衛(wèi)生問題。目前治療哮喘、慢性阻塞性肺炎的治療主要是以吸入劑為主，復(fù)方藥物則主要以糖皮質(zhì)激素、腎上腺素β2-受體激動劑為主。目前還沒有發(fā)現(xiàn)抗細菌藥物尤其是青霉素類抗生素在治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎中的使用。

糖皮質(zhì)激素有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病、活動性風濕病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。

中國文獻“吸入性激素藥代學和藥效學”（王長征，實用醫(yī)院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18）指出，吸入類激素（ICS）已經(jīng)成為哮喘長期治療的一線藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數(shù)中重度哮喘。

青霉素類抗生素是一類含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的抗生素，分為半合成青霉素、天然青霉素。天然青霉素是從青霉菌培養(yǎng)液中提得，含G、K、X、F和雙氫F等。半合成青霉素是在中間體6—氨基青霉烷酸（6-APA）側(cè)鏈上加入不同基團得到。

青霉素類抗生素藥物的主要給藥途徑是口服或者注射，也可以將通過霧化吸入治療肺部細菌感染引起的疾病，但是這種霧化吸入存在較為明顯的缺點，首先是霧化吸入需要較長時間，而青霉素類抗生素在水中放置時間較長，會增加過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸的出現(xiàn)。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質(zhì)結(jié)合成青霉噻唑酸蛋白，為一種速發(fā)的過敏源，是產(chǎn)生過敏反應(yīng)最主要的原因；后者還可與體內(nèi)半胱氨酸形成遲發(fā)性致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應(yīng)有關(guān)，將明顯提高使用者發(fā)生過敏的可能，其次是噴出的霧氣有一定壓力，阻止口腔周圍空氣進入呼吸道，使吸入氣體氧分壓較低，第三是哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能較差，而超聲霧化吸入的霧低溫度低，吸入后易導(dǎo)致小氣道痙攣，使患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難癥狀，第四是霧化后藥物粒徑控制準確，大量藥物在面部、口腔粘膜等部位沉積，在支氣管、肺部等目標部位沉積較少，造成不良反應(yīng)增加，藥物利用度較少，易分解，療效較差，第五是使用不便，大部分藥物具有不良口味，病人的順受性較差，所以在日常治療中抗細菌的藥物尤其是青霉素類抗生素一般不采用霧化吸入。

文獻報道（阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療支原體肺炎療效觀察，河北醫(yī)藥?2012?年?7?月，2182）阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素取得良好臨床效果，但是靜脈注射兩種藥物是采用靜脈滴注方式，使用較為麻煩，受用過程較長，病人的順受性較差，同時如果使用阿奇霉素、糖皮質(zhì)激素在同一容器中注射，存在穩(wěn)定性的問題，更重要的是本發(fā)明中提到的青霉素類藥物與阿奇霉素的藥理作用完全不同，青霉素類藥物主要通過抑制細菌的細胞壁生成發(fā)揮抗菌作用，阿奇霉素則是大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，通過抑制細菌RNA的合成發(fā)揮抗菌作用。

另外美國食品和藥物管理局2013年3月12號發(fā)布的警告，稱目前廣泛使用的抗生素有引發(fā)心臟病的風險，根據(jù)說明書阿奇霉素連續(xù)使用時間不能超過6天，而哮喘屬于慢性病，需要長時間用藥，所以阿奇霉素不適于用于治療哮喘和慢性阻賽性肺炎。

發(fā)明內(nèi)容：

我們驚奇的發(fā)現(xiàn)青霉素類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細菌感染，同時對哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果，尤其是干粉吸入劑后，過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量經(jīng)過長期放置并沒有提高，并且在吸入治療肺部細菌感染或是治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎時，發(fā)生過敏的可能性大大降低，我們估計一方面與青霉素類抗生素制成干粉吸入劑后，吸入至肺部過程中干粉可能更加穩(wěn)定，不太容易分解為過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸，另一方面制成吸入劑后，使用劑量明顯下降，過敏物質(zhì)青霉噻唑酸和青霉烯酸總量下降明顯，兩方面共同作用從而達到使過敏發(fā)生的可能性大大下降。