[發明專利]一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310205379.5
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN103254214A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 張宗浩;張挺進;梁新魁;聶愛華;李保勇;樊長瑩;吳柯;張兆珍;朱紹萬
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C07D499/04
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種他唑巴坦重要中間體(2S,3S,5R)-3-疊氮甲基-3-甲基-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯（以下簡稱：2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯）的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

他唑巴坦（tazobactam），化學名：3-甲基-7-氧代-3-（1H-1,2,3,-三唑-1-亞甲基）-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物，是日本大鵬制藥公司開發的新型青霉烷砜類β-內酰胺酶抑制劑。它的結構是在舒巴坦的基礎上增加一個三氮唑環，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的β-內酰胺酶抑制劑，具有穩定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復方藥物他唑巴坦/哌拉西林（1:8）首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。

目前，他唑巴坦的合成根據所采用原材料不同，主要有三條合成工藝，分別以：舒巴坦、青霉素G鉀鹽和6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始原材料。其中，尤其以6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始原料合成他唑巴坦的研究最為活躍。這條工藝路線主要包括溴代、單氧化、酯化、還原、裂解開環、氯甲基化、疊氮化、雙氧化、環合、脫保護等10步反應，得到他唑巴坦，每一步反應都相對簡單，易于實現工業化生產。其反應流程（見反應方程式1）：

現有的2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備工藝通常是按照專利EP0097446A1中描述的方法制備：將2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，通過與疊氮鈉反應制備得到（見反應方程式1中的方框部分）。反應結束，將反應料液倒入冷水中，加入乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用純化水洗滌，干燥，過濾。濾液減壓濃縮至干得到黃色油狀液體2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。

上述反應以N,N-二甲基甲酰胺作為反應溶劑，由于N,N-二甲基甲酰胺在有機相和水相中互溶，該反應為均相反應，反應容易進行。但是正是因為N,N-二甲基甲酰胺具有在有機相和水相中互溶的特性，在后處理過程中N,N-二甲基甲酰胺比較難除去，導致物料中殘留高，影響下一步反應。同時，溶解在水中的部分很難回收利用，導致廢水難于處理，造成環境污染。

發明內容

針對現有技術的上述不足，本發明提供了一種新的2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制備方法。該方法具有原料易得、成本低廉、環境危害小、反應選擇性好、收率高等優點。

本發明的技術方案如下：一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，以二氯甲烷為反應溶劑，以聚乙二醇類物質為相轉移催化劑，2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯和疊氮鈉水溶液于-5～0℃保溫反應2-5小時，然后加入催化劑堿類物質在40-45℃下回流反應4～10小時；反應結束后，降溫至-5～0℃，靜置分層，水層棄去；有機相經鹽洗、干燥、過濾和減壓濃縮至干后得到黃色油狀液體2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。其反應過程如反應方程式2所示。

所述相轉移催化劑與原料2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩爾比是(0.01～0.10)：1；

所述催化劑堿類物質與原料2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩爾比是(0.01～0.05)：1；

所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯與疊氮鈉摩爾比為1：(1～3)，優選1：1.5；

所述的相轉移催化劑為聚乙二醇類：如聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000，聚乙二醇2000等；

所述的催化劑可以是喹啉、吡啶、三乙胺等有機堿類，也可以是碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸氫鉀等堿金屬的碳酸鹽類；

所述反應溶劑二氯甲烷的用量是2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯質量的10～20倍，優選的二氯甲烷用量為15倍。

本發明的反應機理是：以二氯甲烷作為反應溶劑，由于二氯甲烷與水不互溶，反應為兩相反應體系，選取聚乙二醇類物質為相轉移催化劑，使反應容易進行；同時以二氯甲烷和堿類物質為催化劑（通過提高溫度和加入堿性物質調節體系的極性，提高了反應速度和選擇性）替代N,N-二甲基甲酰胺，提高了產品的含量與收率。

本發明的有益效果是：本發明采用二氯甲烷代替難回收的N,N-二甲基甲酰胺，該方法具有原料易得、成本低廉、環境危害小、反應選擇性好、收率高（≥94.0%）、純度好（≥98.0%）等優點。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。