[發明專利]一種頭孢類抗生素的吸入制劑

在審

• 申請號: 201310205300.9
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104208043A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 孫亮;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/12;A61K9/14;A61K31/546;A61K31/545;A61P11/06;A61P11/00;A61P31/04
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技術領域：

本發明涉及含有頭孢類抗生素的吸入制劑和用途。

背景技術：

頭孢類抗生素是一種分子中含有頭孢烯的半合成抗生素，屬于β－內酰胺類抗生素，可以由7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、7-氨基去乙酰氧基頭孢烯酸(7-ADCA)與7-氨基-7-甲氧基頭孢烯酸等結構經化學修飾而制得。

頭孢類抗生素藥物因具有抗菌作用強、耐β-內酰胺酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青霉素少等優點在臨床上得到廣泛的應用。但隨著頭孢類藥品應用的范圍越來越廣其引起的過敏反應案例也越來越多,過敏反應給患者帶來很大的危害,輕則產生藥疹,重則發生過敏性休克,甚至危及生命。因此,解決抗生素過敏原因,提高用藥安全有著非常積極的意義。

過敏反應是抗原抗體反應,引起過敏反應必須要有致敏原。而頭孢菌素藥物本身不引起過敏反應,只有與蛋白或多肽等大分子載體結合或頭孢菌素本身在生產、貯存使用過程中聚合成高分子雜質,成為全抗原,誘導機體產生IgE抗體,從而導致速發型過敏反應。頭孢菌素高分子雜質有外源性和內源性兩種,外源性一般來源于早期頭孢菌素的生產,是通過發酵工藝形成雜質,是其主要致敏原。近年來通過半合成生產工藝的改進分離提純,產品中外源性雜質已日趨減少。而

內源性雜質是源于頭孢菌素自身聚合的產物。聚合物可來自生產過程,也可在貯存中形成,甚至使用過程中B-內酰胺環開環自身聚合,生成的高分子聚合物,這些聚合物可引起過敏反應。有文獻證明4種頭孢菌素(如頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶)中分離收集到能引發動物過敏反應的基本無抗菌活性的高分子聚合物。《中國藥典》（2010版）也將頭孢類抗生素中的聚合物作為藥物的重要檢測指標進行檢測，檢測頭孢菌素中的高分子雜質含量對于過敏反應的出現具有一定的指導意義。

頭孢類抗生素藥物的主要給藥途徑是口服或者注射，也可以將通過霧化吸入治療肺部細菌感染引起的疾病，但是這種霧化吸入存在較為明顯的缺點，首先是霧化吸入需要較長時間，而頭孢類抗生素在水中放置時間較長，會增加過敏物質出現。其次是噴出的霧氣有一定壓力，阻止口腔周圍空氣進入呼吸道，使吸入氣體氧分壓較低，第三是哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能較差，而超聲霧化吸入的霧低溫度低，吸入后易導致小氣道痙攣，使患者出現胸悶、呼吸困難癥狀，第四是霧化后藥物粒徑控制準確，大量藥物在面部、口腔粘膜等部位沉積，在支氣管、肺部等目標部位沉積較少，造成不良反應增加，藥物利用度較少，易分解，療效較差，第五是使用不便，大部分藥物具有不良口味，病人的順受性較差，所以在日常治療中抗細菌的藥物尤其是頭孢類抗生素一般不采用霧化吸入。

哮喘、慢性阻塞性肺炎均屬于呼吸道炎癥造成的氣流受限疾病，近年來隨著吸煙、空氣、過敏源增加等的影響，發病率逐年提高，上述疾病患病人數多，死亡率高，社會經濟負擔重，已成為影響人類健康的重要的公共衛生問題。目前治療哮喘、慢性阻塞性肺炎的治療主要是以吸入劑為主，復方藥物則主要以糖皮質激素、腎上腺素β2-受體激動劑為主。目前還沒有發現抗細菌藥物尤其是頭孢類抗生素在治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎中的使用。

發明內容：

我們驚奇的發現頭孢類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細菌感染，同時對哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果。

一種可吸入藥物組合物，其特征是由頭孢類抗生素作為活性成分及其一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料組成。

頭孢類抗生素為頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢克洛、頭孢噻啶、頭孢來星、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢替唑、頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、?頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、?頭孢地秦、?頭孢布坦、?頭孢地尼、頭孢特侖、頭孢拉奈、拉氧頭孢、頭孢布烯、頭孢米諾、頭孢羅齊、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢唑南及其可藥用的鹽中的一種或幾種。

所述頭孢類抗生素為優選為頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉、頭孢噻肟、頭孢他啶、?頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢克肟、?頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢匹羅及其可藥用的鹽中的一種或幾種。

所述的可藥用的鹽為鈉鹽、鉀鹽中的一種。

所述藥物組合物為干粉吸入劑或氣霧劑。

所述活性成分（頭孢類抗生素）的D90粒徑為1～10μm，優選為1-7μm，更優選為4～6μm。