[發(fā)明專利]一種地西他賓的合成

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310205181.7
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104211743A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭成;梅杰;王建強;孫俊;劉光林;張娟;張京超
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種地西他賓的合成方法。

技術(shù)背景

地西他賓，英文名為Decitabine，屬胞嘧啶核苷類藥物是有SuperGen公司研發(fā)并由MGIPHARM公司上市，2006年5月在美國被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)。地西他賓作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞像正常細(xì)胞分化死亡，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用：低濃度的地西他賓可代替腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，激活沉默失活的抑癌基因，不產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。MGI制藥與SuperGen公司達(dá)成協(xié)議，正計劃將該藥運用到更多的血液腫瘤疾病中，包括所有法，美，英型(FAB型)的已接受治療和未接受治療的，新發(fā)病的和繼發(fā)性的MDS患者，以及按IPSS系統(tǒng)分為高危險，中度2級危險，中度1級危險的MDS患者。此外，據(jù)文獻(xiàn)報道，地西他賓對鐮刀細(xì)胞性貧血，髓性細(xì)胞白血病以及一些實體瘤也有療效。

地西他賓，化學(xué)名1-(β-D-2-脫氧核糖)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，分子式為C₈H₁₂N₄O₄，又名5-氮雜-2’-脫氧胞苷。根據(jù)脫氧胞苷的位置不同，地西他賓分為兩種異構(gòu)體形式，即α構(gòu)型異構(gòu)體和β構(gòu)型異構(gòu)體。其中，β構(gòu)型異構(gòu)體是地西他賓的活性形式，而α構(gòu)型異構(gòu)體是無活性的，是地西他賓的主要雜質(zhì)。

目前，地西他賓常用的合成方法為5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅胺烷(HMS)在硫酸銨的催化下進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，生成的硅烷化5-氮雜胞嘧啶與氯代核糖在催化劑的作用下進(jìn)行縮合，生成氯代核糖氮雜胞嘧啶，然后用甲醇鈉的甲醇溶液或通氮氣的甲醇溶液水解脫保護生成地西他賓粗品，粗品經(jīng)有機溶劑重結(jié)晶得到地西他賓成品，如專利EP2050757，EP2048151，US2010249394，CN101560232，WO2010129211所描述的合成方法。

上述合成方法制得的氯代核糖氮雜胞嘧啶α構(gòu)型異構(gòu)體比例較大，β構(gòu)氯代核糖氮雜胞嘧啶的純度不高，僅為60％-70％，造成水解后地西他賓α構(gòu)型雜質(zhì)含量高，曾加了地西他賓的純度難度，影響地西他賓成品純度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種地西他賓的合成方法，其反應(yīng)過程如下：

其中，化合物1是地西他賓，是化合物2是1-甲氧基-3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-D-呋喃核糖，化合物3是1-氯-3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-D-呋喃核糖，化合物4是1-(3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮雜胞嘧啶(4)。

優(yōu)選的，所述步驟A中：

所述A中的反應(yīng)溶劑選自醇類、胺類或酸類質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選甲醇

所述步驟B中：

所述2-脫氧-D核糖與甲基苯甲酰氯的摩爾比為1∶1-1∶2。

所述步驟C中：

所述1-甲氧基-3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-D-呋喃核糖(2)與乙酰氯的摩爾比為1∶1-1∶2。

所述步驟D中：

所述1-氯-3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-D-呋喃核糖(3)與5-氮雜胞嘧啶的摩爾比為1∶1-1∶1。

所述步驟E中：

所述1-(3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮雜胞嘧啶(4)與甲醇鈉的摩爾比為1∶1-1∶2。

具體實施方式

地西他賓的制備方法，由下述五個步驟組成：

步驟A：1-甲氧基-3，5-二-O-對甲基苯甲酰基-2-脫氧-D-呋喃核糖(2)的合成

四口反應(yīng)瓶中加入15g(112mmol)2-脫氧-D核糖、15ml?1％HCl-CH₃OH溶液、90ml甲醇，30℃反應(yīng)30min，加入0.375ml吡啶攪拌反應(yīng)5分鐘，將反應(yīng)液減壓蒸干，得粘稠油狀物。

步驟B：以75ml吡啶溶解并轉(zhuǎn)移至四口反應(yīng)瓶中，-10℃滴加33ml(247mmol)對甲基苯甲酰氯，滴畢25℃反應(yīng)12h，加入60ml二氯甲烷，攪拌下慢慢加入90ml10％碳酸鈉溶液，靜置分層，水相以30ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，依次以75ml濃鹽酸+150g碎冰、45ml飽和食鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸干得粘稠油狀物2(42g)，直接用于下一步反應(yīng)。