[發明專利]頭孢克肟的制備方法

無效

• 申請號: 201310204734.7
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN103265562A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 蘇忠海;郭永軍;符畔
• 申請（專利權）人: 四川方向藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/04
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 馮忠亮

1.頭孢克肟的制備方法，其特征在于采用2-甲氧基甲酰甲氧基亞氨基-4-氯-3-氧代丁酸CMOBA在N,N-二甲基甲酰胺DMF作用下與三氯氧磷反應得到酰氯，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸7-AVCA在乙酰胺作用下，與六甲基二硅胺烷HMDS反應，以二氯甲烷作溶劑，將7AVCA的2位羧基和7位氨基保護，再將得到的酰氯滴入7AVCA保護的二氯甲烷溶液中反應，再水解，再加入硫脲反應，調酸得到頭孢克肟甲酯MECEF，經氫氧化鈉水解，調酸得到頭孢克肟。

2.根據權利要求1所述的頭孢克肟的制備方法，其特征在于，步驟如下：

1）在三口瓶中加入100-500?ml二氯甲烷，8-12g7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸7AVCA,10-15g乙酰胺，攪拌，再加入25-30g六甲基二硅胺烷HMDS，回流1-5小時，溫度39-41℃，得中間體（1）；

2）在三口瓶中加入30-60ml二氯甲烷，4-8gN,N-二甲基甲酰胺DMF，-30—0度滴加6-10g三氯氧磷，-30—0度反應10-55分鐘，再加入12-15g2-甲氧基甲酰甲氧基亞氨基-4-氯-3-氧代丁酸CMOBA，-30—0度反應0.5-3小時，全過程氮氣保護，得中間體（2）；

3）將步驟中間體（2）滴加入中間體（1）中，控制溫度在-30—0℃，反應0.5-3小時，控制溫度在-30—0℃，氮氣保護，得中間體（3）；

4）在中間體（3）中加入50-200ml純化水，攪拌10-20分鐘，溫度控制在30-40℃；

5）靜置10-20分鐘分液，水相裝入廢液桶；

6）有機相中加入100-200ml純化水，攪拌，用質量百分濃度5-10%碳酸氫鈉水溶液，調節PH到5-7之間；

7）加入8-10g硫脲，反應1-3小時，反應溫度在20-30℃，反應中控制PH5-7；

8）反應完畢，靜置分液，有機相回收裝桶；水相中加入乙二胺四乙酸二鈉0.2-1g，并用質量百分濃度5%-30%鹽酸調節PH至2-4之間，溫度在控制在10-20℃，繼續攪拌1-3小時，抽濾，得到頭孢克肟甲酯MECEF；

9）將得到的MECEF加入三口瓶中，再加入100-600ml純化水，攪拌，加入5-20g氫氧化鈉的50-300ml水溶液，溫度控制在0-15℃，反應10-60分鐘；

10）反應完畢，加入質量百分濃度2-20%鹽酸調節PH至5-7之間，升溫至10-25℃度，加入乙二胺四乙酸二鈉0.1-0.2g和活性炭1-2g，攪拌15-45分鐘；

11）抽濾，得到的濾液，用質量百分濃度2-20%的鹽酸調節PH至2-4，控制溫度在0-20℃度，繼續攪拌1-3小時，抽濾，濾餅真空30-60℃干燥2-6小時，得到頭孢克肟甲酯，

12）頭孢克肟甲酯MECEF經氫氧化鈉水解，調酸得到頭孢克肟。

3.根據權利要求2所述的頭孢克肟的制備方法，其特征在于所述步驟1）中，乙酰胺與7-AVCA的重量比例在1.5:1～1:1，二氯甲烷與7-AVCA的體積重量比例在10V:1～50V:1，ml/g，

所述步驟2）中，滴加溫度-20至-15℃；反應溫度-20至-18℃；

???????所述步驟3）中，滴加、反應溫度為-18至-12℃；

???????所述步驟6）中，PH5.5-5.75；

???????所述步驟8）中,??PH3-3.5；

???????所述步驟10）中，PH5.5-5.8；

???????所述步驟11）中，溫度控制在5-10℃；PH控制在3-3.3。

4.根據權利要求3所述的頭孢克肟的制備方法，其特征在于所述步驟1）中，乙酰胺與7-AVCA的重量比例在1.5:1，二氯甲烷與7-AVCA的體積重量比例在20V：1，ml/g。