[發明專利]通過氫亞磷酸二酯中間體合成磷氨米酮的方法

有效

• 申請號: 201310204733.2
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN103242432A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 孫麒;龔珊珊;楊慶昆;蒲守智;劉國棟;多樹旺;肖強
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C07K1/16;C07K1/06
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

1.一種通過氫亞磷酸二酯中間體合成磷氨米酮的方法，其特征在于：它包括以下四個步驟：

（1）、利用α-L-三乙酰鼠李糖，芐氧基二異丙基氨基亞磷酰氯在堿性條件下生成亞磷酰胺中間體；（2）、經酸催化水解得到α-L-鼠李糖基-1-氫亞磷酸二酯中間體；（3）、利用氧化偶聯方法將與亮色二肽芐酯氮端反應得到磷酰胺前體；（4）、最后采用一鍋法，氫化和去乙酰化脫除磷酰胺前體的全部保護基，經葡聚糖凝膠層析純化得到磷氨米酮。

2.根據權利要求1所述的通過氫亞磷酸二酯中間體合成磷氨米酮的方法，其特征在于：步驟（1）中，α-L-三乙酰鼠李糖與芐氧基二異丙基氨基亞磷酰氯的摩爾比例為1：1-3，縛酸用的有機堿為：三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺、N-甲基嗎啉、N-甲基環己胺、1,4-二甲基哌嗪、?二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一種，鼠李糖與有機堿的摩爾比例為1：1-5，反應溶劑為無水二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環中的任意一種，反應溫度在-80oC至+80oC，反應時間在30分鐘至3小時。

3.根據權利要求1所述的通過氫亞磷酸二酯中間體合成磷氨米酮的方法，其特征在于：步驟（2）中，亞磷酰胺中間體水解反應中使用的酸性催化劑為：1H?-四氮唑、?4,5-二氰基咪唑、?1,2,4-三氮唑、?4-硝基苯酚、?N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、咪唑鹽酸鹽、N-甲基咪唑鹽酸鹽、吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、三乙胺鹽酸鹽中的任意一種，反應溶劑為乙腈、?四氫呋喃、?1,4-二氧六環中的任意一種，反應溫度在-50?oC至+80?oC，反應時間在10分鐘至2小時。

4.根據權利要求1所述的通過氫亞磷酸二酯中間體合成磷氨米酮的方法，其特征在于：步驟（3）中，氧化偶聯反應中使用的氧化劑為：四氯化碳、六氯乙烷、四溴化碳、N-溴代琥珀酰亞胺、碘中的任意一種，氫亞磷酸二酯與氧化劑的摩爾比為1：5-30，有機堿為三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺、N-甲基嗎啉、N-甲基環己胺、?1,4-二甲基哌嗪、?二異丙基乙基胺、?1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、?吡啶、2,6-二甲基吡啶中的任意一種，中間體氫亞磷酸二酯與有機堿的摩爾比例為1：2-20；反應溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環中的任意一種，反應溫度在-50?oC至+80?oC，反應時間在15分鐘至3小時。

5.根據權利要求1所述的通過氫亞磷酸二酯中間體合成磷氨米酮的方法，其特征在于：步驟（4）中，反應中使用的溶劑為：無水甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環中的任意一種，氫氣反應的壓力在1-5大氣壓，催化劑可使用磷酰胺前體5%-10%重量比例的5%-10%的鈀碳或鈀碳酸鈣或鈀氧化鋁或雷尼鎳，反應時間在1-5?小時，溫度在0?oC至50?oC之間，脫乙酰化反應中使用的有機堿為甲醇鈉、碳酸鉀、氨/甲醇溶液中的一種，磷酰胺前體與有機堿的摩爾比例為1：5-50，反應時間在3-10小時，溫度在0-50?℃。