[發明專利]考布他丁A-4霧化劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310204216.5
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN103251559A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 李春葆;劉昌盛;石智鐘;李濤
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/09;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種考布他丁A-4霧化劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

考布他丁A-4(combretastatin?A-4，CA4)是從植物中提取的抗腫瘤化合物(Lin?et?al，Mol.Pharmacol.，1988，34(2)，200)，對甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌有效，同時對眼部疾病具有很好的療效(Pinney?et?al，Anticancer?agents?from?natural?products，Boca?Raton：CRC，2005，23)。由于考布他丁A-4水溶性極差，很難制成針劑，而且口服無效，為此將考布他丁A-4與PCl₃或POCl₃或磷酸酯或亞磷酸酯反應，經過2步至5步合成考布他丁A-4磷酸酯的鹽(CA4P)，產率在20％至80％之間(吳范宏等，中國專利申請，CN101885738A；Fuerst?et?al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19(24)，6948)。臨床用藥時應用考布他丁A-4磷酸酯的單氨丁三醇鹽，大大改善了考布他丁A-4在水中的溶解度，這種磷酸酯鹽前藥在體內水解為考布他丁A-4而發揮作用(Venit?et?al，US20020072507)。此藥在III期臨床研究中(Siemann?et?al，Expert?Opin.Investig.Drugs，2009，18(2)，189；李洪雪等，中國新藥與臨床雜志，2010，29(11)，816)。由于經考布他丁A-4合成考布他丁A-4磷酸酯的鹽為多步合成反應，增加了藥物的成本。而且，前藥降解為考布他丁A-4需要一定時間，此時前藥表現出不良反應如短暫的心電圖改變，高血壓及心律不齊(Siemann?et?al，Expert?Opin.Investig.Drugs，2009，18(2)，189)。如果將考布他丁A-4直接給藥將克服上述缺點。

本發明將考布他丁A-4做成了可以吸入肺部的霧化劑，降低了合成前藥的成本，同時將克服前藥帶來的不良反應，更重要的是將對肺癌起到局部給藥的作用。本發明溶解考布他丁A-4所用溶劑水、1，2-丙二醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和特戊醇均為常用的醫藥輔料，無毒副作用。超聲霧化器(如魚躍醫療設備產品)已用于臨床將慶大霉素等藥物霧化用于治療肺部疾病。市售的各種型號的電子煙如格蘭蒂雅ECHO電子煙，如煙電子煙，易星電子煙，均可將尼古丁霧化吸入肺中，代替傳統的紙煙。超聲霧化器與電子煙均為商品化的超聲霧化裝置。

發明內容

本發明的目的是提供一種考布他丁A-4霧化劑及其制備方法。該霧化劑配制和霧化過程簡單。

本發明是通過下述技術方案實現的。

一種考布他丁A-4霧化劑，其特征在于：所述霧化劑包含活性成分考布他丁A-4以及可藥用溶劑，其中所述考布他丁A-4的質量濃度為0.1～20％，所述可藥用溶劑為1，2-丙二醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或特戊醇的一種或多種的混合物，或者所述可藥用溶劑為上述溶劑的質量濃度大于50％的水溶液。

在本發明的一個實施方案中，所述考布他丁A-4的質量濃度優選1～12％。

本發明還提供上述考布他丁A-4霧化劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟：將考布他丁A-4用可藥用溶劑溶解，配制成質量濃度為0.1～20％(優選1～12％)的考布他丁A-4溶液，將該溶液加入超聲霧化器或電子煙中進行霧化，即得所述考布他丁A-4霧化劑。

本發明的優點在于，該考布他丁A-4霧化劑配制過程簡單，所采用的溶劑對人體無害，藥劑經霧化后能達到局部給藥。避免了將考布他丁A-4做成水溶性鹽的合成過程，有利于降低藥物合成成本和目前制劑所用前藥的副作用。

具體實施方式

通過下述實施例將有助于理解本發明，但不限制本發明的內容。

實施例1