[發(fā)明專利]二肽基肽酶IV抑制化合物和甜味劑的并用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310203761.2
• 申請(qǐng)日: 2008-04-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103330939A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鹽谷正治;石原知美;松下千亞紀(jì)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 田邊三菱制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 北京林達(dá)劉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年4月3日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880011164.7、發(fā)明名稱為“二肽基肽酶IV抑制化合物和甜味劑的并用”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的描述

本申請(qǐng)以2007年4月3日申請(qǐng)的日本專利申請(qǐng)2007－097079號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng)US60/907471號(hào)作為在先申請(qǐng)，要求優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于減少體重（reduction?of?body?weight）、減少體脂肪（reduction?of?body?fat?mass）、和/或治療或預(yù)防肥胖的方法、用于上述方法的藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。

更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及并用了（1）二肽基肽酶IV抑制化合物和（2）具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的、用于減少體重、減少體脂肪、和/或治療或預(yù)防肥胖的方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肥胖在現(xiàn)代社會(huì)中成為很大的社會(huì)問(wèn)題，但現(xiàn)有的肥胖治療藥（奧利司他（Orlistat）、右芬氟拉明（Dexfenfluramine）、西布曲明（sibutramine）、芬特明（phentermine）等）的效果不一定充分，還存在有副作用的問(wèn)題。

肥胖由于其自身、或者由于與其它疾病的關(guān)系，會(huì)引起很多健康上的問(wèn)題。作為與肥胖相關(guān)且會(huì)威脅生命的疾病，可以舉出高血壓、II型糖尿病、血漿胰島素濃度上升、胰島素抵抗性、血脂異常癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、心臟病等。

這些之中，II型糖尿病與肥胖之間存在密切的關(guān)系。

作為II型糖尿病的誘因，可以舉出胰臟胰島素分泌障礙和胰島素抵抗性，肥胖時(shí)，脂肪組織肥大時(shí)，脂肪細(xì)胞的胰島素受體數(shù)目減少，此外，由于從脂肪細(xì)胞分泌TNF-α等引起胰島素抵抗性的細(xì)胞因子的功能亢進(jìn)等，引起胰島素抵抗性。

因此，對(duì)于II型糖尿病患者和患該病風(fēng)險(xiǎn)高的人來(lái)說(shuō)，肥胖的預(yù)防是很重要的，此外對(duì)于并發(fā)肥胖的II型糖尿病患者，強(qiáng)烈要求改善肥胖。

另一方面，二肽基肽酶IV（DPP4）是從多肽鏈的N末端特異性水解Xaa-Pro或Xaa-Ala（Xaa可以是任意氨基酸）這類二肽的1種絲氨酸蛋白酶。

此外，GLP-1（胰高血糖素樣肽1）是主要具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用的肽類激素，主要在餐后由小腸下部分泌，并在胰臟發(fā)揮作用。DPP4水解該GLP-1，使其失活，同時(shí)產(chǎn)生發(fā)揮GLP-1受體拮抗劑作用的肽。

抑制DPP4的酶活性的化合物（DPP4抑制化合物），通過(guò)其抑制作用，提高內(nèi)源性GLP-1的作用，從而提高葡萄糖依賴性胰島素分泌（glucose-stimulated?insulin?secretion），發(fā)揮降血糖作用，同時(shí)改善受損的糖耐量（impaired?glucose?tolerance）。

因此，考慮到DPP4抑制化合物對(duì)于糖尿病等的預(yù)防和治療是有用的，正在開(kāi)發(fā)很多DPP4抑制化合物以作為糖尿病（尤其是II型糖尿病）的治療藥。

〔Augustyns?et?al.,Expert?Opin.Ther.Patents,2003,13：499-510;

Campbell,Ann.Pharmacother.,2007,41：51-60〕

GLP-1的類似物也作為糖尿病的治療藥正在被開(kāi)發(fā)。此外，有報(bào)告暗示GLP-1具有攝食抑制作用，關(guān)于GLP-1的類似物，還發(fā)現(xiàn)有報(bào)告稱，在通過(guò)人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中獲得了抗肥胖效果。

〔Zander?et?al.,Lancet,2002,359：824-830;

Iltz?JL?et?al.,Clin?Ther.,2006,28（5）：652-65;

Mack?et?al.,Int.J.Obes.2006,30（9）：1332-40;

DeFronzo?et?al.,Diabetes?Care.2005,28（5）：1092-100〕

雖然DPP4抑制化合物也被期待在治療或預(yù)防肥胖等中的效果，但迄今為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)通過(guò)DPP4抑制化合物的單獨(dú)給予，而獲得顯著的抗肥胖效果的臨床前或臨床的報(bào)告。

關(guān)于糖類，已知的有以下內(nèi)容。

已知GLP-1的水平由于各種糖類而上升。此外已知通過(guò)給予幾種糖類，可抑制體重增加。

例如，Shima等的文獻(xiàn)（Acta?Endocrinologica,1990,123：464-470）中公開(kāi)了：通過(guò)給予D-葡萄糖、D-半乳糖、麥芽糖、蔗糖、麥芽糖醇等糖類，血中的GLP-1水平上升。