[發(fā)明專利]一種無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310203011.5
• 申請(qǐng)日: 2013-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN103450153A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭賽利;馬鳳瑩;陳勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼的制備方法。

背景技術(shù)

伊馬替尼屬于酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制劑，由諾華開發(fā)并以片劑形式上市，主要用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）慢性髓細(xì)胞性白血病（CML）和Kit-陽(yáng)性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）等，甲磺酸伊馬替尼的化學(xué)名稱為4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽，其分子結(jié)構(gòu)如（式I）所示，分子式為C29H31N7O.CH4SO3，分子量為589.7。

一般而言，物質(zhì)的無(wú)定形表現(xiàn)出高于相同物質(zhì)的晶型的溶出速率。此外，高溶出速率可以導(dǎo)致溶液過(guò)飽和。較高的溶出速率和可能獲得的過(guò)飽和溶液還可以導(dǎo)致物質(zhì)的無(wú)定型形式的生物利用度優(yōu)于其晶型。由此可以由獲得較低劑量的指定藥物的患者吸收相同量的藥物，這降低了因未吸收的物質(zhì)導(dǎo)致的患者的局部副作用的風(fēng)險(xiǎn)并且還具有節(jié)約成本的作用。藥物的晶型形式一般通過(guò)構(gòu)成額外的制備步驟的結(jié)晶方法獲得。特別地，從母液中完全結(jié)晶通常為耗時(shí)的加工步驟，由此限制了生產(chǎn)能力。因此，甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的無(wú)定形在經(jīng)濟(jì)方面為晶型的富有吸引力的可替代選擇。

PCT申請(qǐng)WO?2009147626以甲醇為溶劑，在60-80攝氏度條件下進(jìn)行噴霧干燥得到無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼，未給出水分含量，60-80攝氏度未達(dá)到水的沸點(diǎn)溫度，無(wú)法保證除去水分。專利申請(qǐng)US20090181977制備高度穩(wěn)定的無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼，該專利申請(qǐng)采用甲苯和其他溶劑的混合溶劑，利用甲苯帶水，制備工藝步驟多、使用混合溶劑，不利于回收。US?20080234286采用噴霧干燥方法，由該發(fā)明方法制備得到的無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼水份含量為3.2-5.0%，水分含量太高，不利于在制劑中使用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備穩(wěn)定的無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種無(wú)水的無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼制備方法，其方法包括：室溫下，把甲磺酸伊馬替尼溶解于一定溶劑中，得到甲磺酸伊馬替尼溶液，除去溶劑。

所述溶劑可以是水或醇類溶劑或其組合，在一些實(shí)施例中為水；在另一些實(shí)施例中為甲醇。

所述甲磺酸伊馬替尼溶液的質(zhì)量濃度為1%以上，在一些實(shí)施例中為10%-20%。

所述除去溶劑的方法包括噴霧干燥、真空蒸餾或凍干，在一些實(shí)施例中為噴霧干燥；在一些實(shí)施例中為真空蒸餾。

所述噴霧干燥進(jìn)口溫度為100攝氏度以上。

所述真空蒸餾是在水浴溫度25-60攝氏度，壓力10-100Torr下，蒸餾0.5-10小時(shí)。

所述無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼水分含量在總重量中的重量百分比小于0.5%，在一些實(shí)施例中，水分含量在總重量中的重量百分比小于0.4%；在另一些實(shí)施例中水分含量在總重量中的重量百分比小于0.1%。

噴霧干燥是用噴霧器將料液噴成霧滴分散于熱氣流中，使料液所含水分快速蒸發(fā)的一種干燥方法，干燥速度快，料液經(jīng)霧化后，表面積大大增加，在熱風(fēng)氣流中，瞬間就可蒸發(fā)95-98%的水分，完成干燥時(shí)間僅需數(shù)秒鐘。本發(fā)明通過(guò)噴霧干燥方法制備無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼，所得產(chǎn)品具有良好的均勻度、流動(dòng)性和溶解度，產(chǎn)品HPLC純度高達(dá)99.5%以上，水分含量少于0.5%，優(yōu)選少于0.2%；本發(fā)明提供的制備方法生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)化，具有可重復(fù)性且操作控制方便。

附圖說(shuō)明

圖1示由實(shí)施例1所制備的無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼粉末X-射線衍射圖。

具體實(shí)施方式

以下所述實(shí)施例詳細(xì)的說(shuō)明了本發(fā)明，并不是把本發(fā)明的保護(hù)范圍限制在以下實(shí)施例。

實(shí)施例1

室溫下，將伊馬替尼堿（10.0g）和乙醇（90mL）加入到反應(yīng)瓶中，緩慢加入甲磺酸（1.94g）的乙醇溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。過(guò)濾、干燥得到粗產(chǎn)品甲磺酸伊馬替尼11.5g。

實(shí)施例2

將實(shí)施例1制備得到的伊馬替尼甲磺酸鹽粗產(chǎn)品（30.0g）加入到270.0mL水中，室溫?cái)嚢柚镣耆芙猓瑢⒁榴R替尼甲磺酸鹽水溶液加入噴霧干燥儀，在表1所示的條件下進(jìn)行噴霧干燥，得到無(wú)水無(wú)定形甲磺酸伊馬替尼24.0g，米白色粉末，水分含量：0.098%，HPLC：99.67%。

表1：噴霧干燥儀器：德國(guó)Buchi?B-290