[發明專利]一種來那度胺中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201310202406.3
• 申請日: 2013-05-27
• 公開（公告）號: CN103242215A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 何廣衛;王奎;張強;解正東
• 申請（專利權）人: 合肥醫工醫藥有限公司
• 主分類號: C07D209/46
• 分類號: C07D209/46;C07D401/04
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物合成領域。具體涉及用于治療多發性骨髓瘤藥物來那度胺關鍵中間體N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯的制備方法。

背景技術

來那度胺（Lenalidomide）的化學名是3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)哌啶-2,6-二酮，是由美國細胞基因公司研發，于2006年1月獲美國FDA批準上市。該藥用于治療5q缺失(第5對染色體長臂的間隙基因缺失)的骨髓增生異常綜合征(MDS)亞型及多發性骨髓瘤。Lenalidomide結構式如下：

N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯（Ⅰ）是合成Ⅱ的重要中間體，結構式如下：

專利[US20060052609]、文獻[中國醫藥工業雜志2008，39（12），888-890]公開了來那度胺制備方法，包括：

上述制備來那度胺（Ⅱ）的方法存在以下缺點：

第四步還原反應需要使用氫氣作為供氫體，且需在高壓釜內（約30psi）反應4小時。在進行工業化大生產時，氫氣用量較大，存在潛在的安全問題。而且，文獻提供的還原方法是三相反應，即供氫體氫氣為氣相，鈀碳催化劑為固相，原料溶液為液相，不容易充分反應，即使在高壓釜內加壓反應也需3～4小時才能反應完全。文獻方法存在操作繁瑣，反應時間長以及安全等問題。

因此，有必要尋找安全，收率高，成本低，環境污染小的合成方法。

發明內容

本發明的目的是尋找一種反應條件溫和、后處理方便、收率較高、產品質量好、環境友好的來那度胺及其中間體制備方法。

本發明的制備方法，包括：

其中所述的還原劑是甲酸銨或甲酸。更優選甲酸銨。

甲酸銨或甲酸與化合物（Ⅲ）的摩爾比優選1：1～1：5。

反應溶劑優選甲醇。

本發明的還原反應在常溫常壓下即可。還原反應溫度更優選20～30℃。

本發明的方法反應后處理方法簡單，包括：將還原反應后的反應液過濾去除鈀碳催化劑，濾液減壓旋蒸去除并回收溶劑，剩余物加水于低溫攪拌析晶，抽濾干燥即得。

其中析晶用加入的水的體積按每10g原料加3.5mL～10mL水。

析晶溫度優選0～5℃。

本發明的制備方法采用甲酸銨或甲酸為供氫體進行還原反應，在保證產品質量以及收率的基礎上，革除了現有技術中易燃易爆的氫氣以及高壓釜的使用。簡化了操作，避免了危險品的使用，適合工業化大生產。

本發明所用原料Ⅲ可用L-谷氨酰胺（Ⅳ）經保護氨基、成甲酯、與2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯縮合成環三步反應制得。Ⅰ再經分子內環合即得來那度胺。制備過程如下：

由Ⅳ制備Ⅴ時，鹵代甲酸酯優選氯甲酸芐酯，縛酸劑優選碳酸鉀或氫氧化鈉，反應溶劑優選水，投料摩爾比Ⅳ：氯甲酸芐酯：碳酸鉀=1：1～2：1～2，優選1：1.1～1.3：1.4～1.6。

由Ⅴ制備Ⅵ時，催化劑優選氯化亞砜、濃硫酸，更優選氯化亞砜。反應溶劑優選甲醇。

由Ⅵ制備Ⅶ時，還原劑優選H₂。

由Ⅶ制備Ⅲ時，縛酸劑優選三乙胺，碳酸鉀，更優選三乙胺。反應溶劑優選無水乙腈。

由Ⅰ制備目標產物Ⅱ時，堿優選碳酸鉀，叔丁醇鉀，更優選碳酸鉀。應溶劑優選乙腈，丙酮，DMF，更優選乙腈。

本發明通過使用甲酸銨或甲酸作為供氫體高收率地得到中間體Ⅰ，用本發明的方法制備目標物Ⅱ時，避免了專利[US20060052609]和文獻[中國醫藥工業雜志2008，39（12），888-890]中氫氣的使用，且只需常溫常壓即可快速反應，無需轉移至高壓釜內，使生產操作得到大大簡化，降低了生產成本和時間成本。

具體實施方式

實施例1

N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯（Ⅰ）的合成

將化合物Ⅲ(40.0g,124.6mmo1)攪拌溶解于甲醇(350mL)中，加入催化劑10%Pd/C(4.0g)和甲酸銨(39.25g,623mmol)常溫常壓攪拌0.5h，TLC監測反應完畢。濾除催化劑，濾液減壓蒸干，剩余物中加入水(450mL)，0℃攪拌，析出固體，抽濾，干燥，得白色固體35.25g，收率97.2%，m.p.181～184℃。