[發明專利]牛蒡子苷元的舌下含服制劑

在審

• 申請號: 201310202020.2
• 申請日: 2013-05-28
• 公開（公告）號: CN103446100A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 趙志全;郝貴周;陳凱;姚景春
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種含有牛蒡子苷元的藥物制劑，具體涉及牛蒡子苷元舌下含服制劑及其用于相關疾病治療的應用，屬于醫藥領域。

背景技術

牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實，又名大力子、鼠粘子、惡實等。牛蒡子屬于常用中藥，中醫認為它具有疏散風熱、宣肺透疹、利咽散結、解毒消腫之功效，用于風熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫認為它除了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外，還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛蒡主要含有木質素類化合物，以牛蒡子苷和牛蒡子苷元為主。根據實驗研究發現，牛蒡子苷元比牛蒡子苷具有更強的生理活性，牛蒡子苷在體內被分解為牛蒡子苷元而產生眾多藥理作用。目前，已有文獻報道牛蒡子苷元具有如下藥理活性：1）抗炎及免疫調節作用；2）抗病毒作用，包括HIV-1與流感病毒；3）誘導腫瘤細胞凋亡的作用；4）腎病及糖尿病、糖尿病并發癥治療作用；5）熱休克反應抑制作用；6）神經保護作用；7）擴張血管作用；8）血小板活化因子拮抗作用；9）抗老年性癡呆的作用；10）抑制K⁺攣縮的作用等。比如，Cho?J?Y,et?al.Immunomodulatory?effect?of?arctigenin,a?lignan?compound?on?tumor?necrosis?factor-α?and?nitric?oxide?production,and?lymphocyte?proliferation[J].Pharm?Pharmcol.1999;51(11):1267-1273.公開了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫調節作用；Gao?Y,et?al.Activity?of?in?vitro?anti-influenza?virus?of?arctigenin[J].Chinese?Traditional?and?Herbal?Drugs(中草藥).2002;33(8):724-726.公開了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用；Kim?S?H,et?al.Hepatoprotective?dibenzylbutyrolactone?lignans?of?Torreya?nucifera?against?CCl4-induced?toxicity?in?primary?cultured?rat?hepatocytes[J].Biol?Pharm?Bull.2003;26(8):1202-1205.公開了牛蒡子苷元具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。

日本企業津村株氏會社早在1987年就已經介入了牛蒡子苷元的開發工作，如其在日本專利申請JP1031717公開了牛蒡子苷元治療腫瘤的藥物用途，其在日本專利申請JP1031716公開了牛蒡子苷元治療心血管疾病的藥物用途，其在日本專利申請JP2142723公開了牛蒡子苷元制備腎臟疾病改善藥物中的用途。其對于牛蒡子苷元的大力開發更是引導了眾多的科技工作者和公司投入到牛蒡子苷元的新藥開發研究中。但二十余年來始終沒有以牛蒡子苷元為單一藥物活性成分的藥物上市。因此，研究新的制劑類型，以期改善牛蒡子苷元的吸收特征并提高藥物在體內的療效具有十分重要的意義。

近年來，黏膜給藥系統受到越來越多醫藥研發者的關注，其給藥系統制劑的開發越來越完善。目前已經研究上市的舌下給藥制劑包括草過敏免疫治療劑舌下速溶片、低分子肝素舌下含片、鮭魚降鈣素口腔噴劑、硝酸甘油舌下片、單硝酸異山梨酯舌下片、麥角胺、勞拉西泮等。口腔黏膜給藥按吸收部分又可分為舌下黏膜給藥與頰黏膜給藥。其中舌下黏膜給藥法是將藥物置舌下自然溶解，通過舌下黏膜吸收進而分布于全身的一種給藥方法。由于舌下黏膜血管豐富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、積存的唾液多，藥物在這里溶解吸收，療效發揮迅速，尤其適用于救治某些急癥病人。

與其他給藥途徑相比，舌下給藥時藥物吸收迅速，在很大程度上避免首過消除。但目前專門用于舌下給藥的制劑還不普遍，這主要是由于不同藥物的物理化學性質的不同，并非所有的藥物都可以制備成舌下給藥制劑；另外舌下給藥本身在給藥劑量、藥物的吸收、給藥劑型等方面還存在著明顯的不足，將藥物開發成合適的舌下給藥制劑需要付出大量的藥效學以及藥劑學的探索。本發明致力于一種牛蒡子苷元的舌下含服制劑的開發及其用于相關疾病的治療的用途。

陳黎等（《舌下給藥研究進展》中國藥物應用與監測2008年第5卷第6期）中發現舌下治療晚期癌癥患者的疼痛時，其鎮痛起效時間相對于肌肉注射更短，且用藥量減少，不良反應大大低于肌肉注射。

發明內容