[發明專利]磷霉素鈉/舒巴坦鈉注射劑

在審

• 申請號: 201310198194.6
• 申請日: 2013-05-27
• 公開（公告）號: CN103251634A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 關衛
• 申請（專利權）人: 關衛
• 主分類號: A61K31/665
• 分類號: A61K31/665;A61P31/04;A61K31/43
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

藥品。

背景技術

1.中國細菌耐藥率逐年上升。

2010年CHINANET耐藥菌監測顯示金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林耐藥株平均為51.7%和71.6%，肺炎鏈球菌非腦膜炎株PRSP的檢出率較2009年有所上升。部分大腸埃希菌、克雷伯菌屬(肺炎克雷伯菌和產酸克雷伯菌)中產ESBLs株分別平均為56.2%和43.6?%。腸桿菌科細菌中產ESBLs株對所測試抗菌藥物的耐藥率均比非產ESBLs株高。。不動桿菌屬(鮑曼不動桿菌占86.80o)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為57.?1%和58.300。與2009年相比肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌中的泛耐藥株數顯著增多。

衛生部全國細菌耐藥監測網?2011?年度非發酵革蘭陰性桿菌耐藥監測第?1?位為銅綠假單胞菌(?39373株)?，占非發酵革蘭陰性菌的?41.?3%，其次為鮑曼不動桿菌，33479?株，占35.?1%?。對銅綠假單胞菌敏感率高于?70%?的藥物依次為多粘菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、妥布霉素、美羅培南、頭孢他啶和哌拉西林。除多粘菌素(?敏感率98.?4%。注：中國沒有多粘菌素)?、米諾環素(?敏感率55.?7%)?和阿米卡星(?敏感率52.?8%)?外，鮑曼不動桿菌對其它被測藥物敏感率均低于?50%，對碳青霉烯類敏感率在?40%?左右，較?2010?年監測結果下降了約?5%。??

結論：細菌耐藥性仍呈增長趨勢，非發酵革蘭陰性桿菌多重耐藥已成為世界關注問題，特別是鮑曼不動桿菌，耐藥率仍在上升，對感染病人構成嚴重威脅。

2.新藥敏感率逐年下降。

替加環素上市之初，對鮑曼不動桿菌敏感率幾達100%，數年后則敏感率不斷下降。一項研究表明，127株鮑氏不動桿菌對替加環素和米諾環素的敏感率分別為40.9%、30.7%。（中華醫院感染學雜志2012年15期）；另一項研究結果100株鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感率為57%。（實驗與檢驗醫學2010年04期）；中山大學附屬第三醫院住院患者中分離41株多耐藥鮑氏不動桿菌，除亞胺培南外,其余11種抗菌藥物的非敏感率均大于80%。替加環素的非敏感率為80.4%,敏感率為19.5%。（熱帶醫學雜志2010年11期）。

3.新藥研究困難重重。

一類新藥研究周期大約15年左右，新藥上市速度遠不及耐藥菌的增長速度。聯合用藥有一定的優勢，但聯合用藥的方案都是經驗之談，沒有實驗室證據證明哪個聯合更為有效，特別是針對耐藥非發酵菌的聯合治療有效性的實驗室研究幾為空白。通過實驗室方法證實聯合用藥的有效性，并從中找到最佳聯合，制成復方制劑，比研制一類新藥要簡單的多。

發明內容

舒巴坦是一種β內酰胺酶抑制劑，與其他抗菌素配合，治療產β內酰胺酶致病菌。目前已經上市的復方制劑有頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢噻肟/舒巴坦等。尚沒有磷霉素鈉/舒巴坦鈉的商品上市和已公布的專利申請。

本專利的申請基于嚴格的實驗室和臨床研究所得出的結論。篩選出30株泛耐藥（包括含酶抑制劑的復方制劑）鮑曼不動桿菌，用磷霉素鈉聯合舒巴坦、頭孢哌酮、哌拉西林、泰能、阿米卡星和左氧氟沙星做體外藥敏試驗，其中磷霉素鈉/舒巴坦敏感性達到100%，其他組合均低于20%。后繼的臨床觀察表明，磷霉素鈉聯合頭胞哌酮舒巴坦及聯合哌拉西林舒巴坦細菌清除率達95%，是目前已知抗菌素有效率最高的，而且副作用最小，價格最低。

化學穩定性：FDA和SFDA公布的磷霉素鈉和舒巴坦的藥品說明書均沒有提及磷霉素鈉與舒巴坦有配伍禁忌。國內公布的任何常用藥品配伍禁忌表中，磷霉素鈉與頭孢哌酮舒巴坦（配伍禁忌表中沒有單列舒巴坦）均沒有配伍禁忌。本專利申請前做了簡單的配伍穩定性試驗：將2克磷霉素鈉和2克舒巴坦鈉溶于100毫升生理鹽水中（超過實際使用濃度1倍），置于室溫、室內光線30天，外觀無任何變化。本專利藥品保存狀態的是粉針劑，理論上穩定性會更好。

該復方制劑生產工藝簡單，原材料價格低廉，容易轉化為產品，任何一家合格的制藥企業均可生產，預期社會效益和經濟效益極高。