[發(fā)明專利]一種硼替佐米中間體異丁基硼酸的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310197069.3
• 申請日: 2013-05-24
• 公開（公告）號: CN103242356A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 劉德秀;潘華英;石慧;黃曉英
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術學院
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹毅

技術領域

本發(fā)明涉及化學藥品制備領域，具體涉及一種硼替佐米中間體異丁基硼酸的制備方法。?

背景技術

硼替佐米是一種二肽基硼酸化合物，新型高效專一的蛋白酶抑制劑。最早由美國一家公司“Myogenics”研發(fā)，后在1999?年被Millennium?Pharmaceuticals?購買，并于2003?年5?月19日獲得FDA?的批準上市銷售，為注射用凍干粉針。用于治療復發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。并于2004?年5?月在英國獲準上市，用于先前至少已經(jīng)接受過兩種療法的治療并在最后一次治療后、疾病出現(xiàn)進展的多發(fā)性骨髓瘤。異丁基硼酸作為合成該化合物最重要的一個中間體，其合成具有重要的意義，現(xiàn)有報道中該中間體的合成路線都存在生產(chǎn)條件要求嚴格，操作困難，環(huán)境污染嚴重等不足，其中收率低是最嚴重的問題，收率大多小于40%，有的工藝路線摩爾收率僅為30%左右。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術存在的以上問題，提供一種硼替佐米中間體異丁基硼酸的制備方法，本發(fā)明生產(chǎn)周期縮短，成本降低，收率高。?

為實現(xiàn)上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)：?

一種硼替佐米中間體異丁基硼酸的制備方法，包括以下步驟：

步驟1）將鎂屑和晶體碘加入反應器中，所述鎂屑和晶體碘的質(zhì)量比為1000?：1至500：1，再向該反應器中加入溴代異丁烷和無水四氫呋喃組成的溶液，所述無水四氫呋喃體積與溴代異丁烷的重量比為10：1至2?：1，在超聲波清洗器的協(xié)同作用下攪拌，并加入硼酸三甲酯進行反應，所述溴代異丁烷的質(zhì)量與硼酸三甲酯的體積比為1:1至1:2，得到灰黑色料液；

步驟2）將灰黑色料液調(diào)節(jié)PH等于1，并通過洗滌用有機溶劑和萃取溶劑進行有機溶劑萃取水相，所述洗滌用有機溶劑的體積與溴代異丁烷的質(zhì)量比為5:1至10:1，所述萃取次數(shù)為3次，然后通過重結(jié)晶溶劑提純，并置于溫度為-20℃至0℃的環(huán)境中，得到晶體；

步驟3）將晶體過濾，濾餅用醇打漿、抽濾，并在抽濾過程中醇洗，所述濾餅打漿所用醇的體積與溴代正丁烷的重量比為3:1至10:1，所述抽濾過程中洗滌的溫度為10℃至30℃，時間為1至?10小時。

進一步的，所述步驟2）中洗滌用有機溶劑為乙酸乙酯、乙醚和異丙醚二氯甲烷中的一種，萃取溶劑為乙酸乙酯、乙醚和異丙醚二氯甲烷中的一種。?

本發(fā)明的有益效果是:?

本發(fā)明以溴代異丁烷為起始原料，采用超聲協(xié)作、重結(jié)晶等工藝技術合成異丁基硼酸，和現(xiàn)有技術相比，收率與純度顯著提高，生產(chǎn)周期縮短，成本降低，有機溶劑使用量減少，利于環(huán)保。

上述說明僅是本發(fā)明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實施。?

具體實施方式

一種硼替佐米中間體異丁基硼酸的制備方法，包括以下步驟：?

步驟1）將鎂屑和晶體碘加入反應器中，所述鎂屑和晶體碘的質(zhì)量比為1000?：1至500：1，再向該反應器中加入溴代異丁烷和無水四氫呋喃組成的溶液，所述無水四氫呋喃體積與溴代異丁烷的重量比為10：1至2?：1，在超聲波清洗器的協(xié)同作用下攪拌，并加入硼酸三甲酯進行反應，所述溴代異丁烷的質(zhì)量與硼酸三甲酯的體積比為1:1至1:2，得到灰黑色料液；

步驟2）將灰黑色料液調(diào)節(jié)PH等于1，并通過洗滌用有機溶劑和萃取溶劑進行有機溶劑萃取水相，所述洗滌用有機溶劑的體積與溴代異丁烷的質(zhì)量比為5:1至10:1，所述萃取次數(shù)為3次，然后通過重結(jié)晶溶劑提純，并置于溫度為-20℃至0℃的環(huán)境中，得到晶體；

步驟3）將晶體過濾，濾餅用醇打漿、抽濾，并在抽濾過程中醇洗，所述濾餅打漿所用醇的體積與溴代正丁烷的重量比為3:1至10:1，所述抽濾過程中洗滌的溫度為10℃至30℃，時間為1至?10小時。

進一步的，所述步驟2）中洗滌用有機溶劑為乙酸乙酯、乙醚和異丙醚二氯甲烷中的一種，萃取溶劑為乙酸乙酯、乙醚和異丙醚二氯甲烷中的一種。?

本實施例的具體例子如下：?

本發(fā)明的具體實施例1