[發(fā)明專利]阿伐那非的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310195854.5
• 申請(qǐng)日: 2013-05-23
• 公開（公告）號(hào): CN103265534A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng)
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種阿伐那非的制備方法，所述阿伐那非的化學(xué)名為(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(I)，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：以胞嘧啶為原料，所述胞嘧啶和3-氯-4-甲氧基芐鹵(III)發(fā)生取代反應(yīng)，生成N-(3-氯-4-甲氧基芐基)胞嘧啶(V)；所述N-(3-氯-4-甲氧基芐基)胞嘧啶(V)經(jīng)過鹵代反應(yīng)并和側(cè)鏈N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)發(fā)生加成反應(yīng)生成6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺(VI)；所述6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺(VI)與S-羥甲基吡咯烷(II)發(fā)生縮合反應(yīng)制得阿伐那非(I)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述3-氯-4-甲氧基芐鹵(III)中的鹵素X為氯、溴或碘。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述取代反應(yīng)的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基胺、吡啶、或氫氧化鈉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述鹵代反應(yīng)中的鹵代試劑為氯氣、液溴或碘。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述加成反應(yīng)的催化劑為氯化鈀、醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、氯化鎳、醋酸鎳。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述加成反應(yīng)的助催化劑為三苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、三乙氧基膦、三苯氧基膦、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵、4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜葸或三(2，4-二叔丁基)苯氧基膦。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的縮合劑為N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、N，N′二異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的溫度為0-120℃。