[發明專利]一種氫溴酸普拉格雷的膠囊劑

有效

• 申請號: 201310193974.1
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN104173316B
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 趙志全;陳小偉;夏燕;丁兵;郭洪濤;郭增光
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4365;A61K47/38;A61K47/36;A61P7/02
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本發明涉及一種氫溴酸普拉格雷的膠囊劑。其中膠囊殼為非明膠空心膠囊，內容物為氫溴酸普拉格雷與預膠化淀粉、微晶纖維素的混粉，內容物的含水量≤0.5%、氫溴酸普拉格雷的粒度分布D90≤30μm。本發明制備的膠囊劑具有溶出度高、穩定性好、安全性高、制備工藝簡單的優點。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體地為一種氫溴酸普拉格雷的膠囊劑。

背景技術

普拉格雷最初由美國大型生物制藥企業禮來和日本第一制藥三共合作研制。它是一種腺苷二磷酸（ADP）受體拮抗劑，作為抗凝血劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性，在體內轉化成它的活性代謝產物R-138727；R-138727減少了對細胞色素P-450酶的依賴性，并且迅速的、特異的、不可逆的結合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調節血小板的活性和聚集。主要用于需要經皮冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置入術的患者。

通常，使用藥用化合物的藥學上可接受的鹽，美國專利6693115B2公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備，這兩種鹽的形式在他們穩定性和藥效方面均有不同程度的提高，其鹽酸鹽制劑已在歐美上市，商品名Effient。專利WO2008073759指出普拉格雷在存儲過程中易于水解和氧化，雖然普拉格雷的氫溴酸鹽的穩定性有一定程度的改善，但仍不盡如人意。

氫溴酸普拉格雷，分子式：C20H20FNO3S·HBr，分子量：454.3，結構式如下：

中國發明專利申請CN101804042公開了一種普拉格雷片劑的制備方法，其技術方案就是通過壓片制備片芯，再在片芯上包覆含抗氧劑的胃溶性保護層，在含抗氧劑的胃溶性保護層外還可以再包覆胃溶性薄膜衣，其目的在于通過加抗氧化層來保證普拉格雷的穩定性。其缺點在于抗氧層只能減少普拉格雷的氧化，而包衣過程中濕熱等因素的影響水解產物反而增加更快；制備工藝復雜；同時大量抗氧劑、著色劑的應用對人體存在潛在的危害。

中國發明專利申請CN101568339公開了普拉格雷的制品，其包含在正液化氣體壓力下將普拉格雷的片劑、囊形片、膠囊或其它固體劑型包裝于空氣和/或濕氣不能透過的容器中，以此解決普拉格雷的穩定性問題，生產操作難度大，成本高。

中國發明專利申請CN102784097公開了一種穩定的普拉格雷氫溴酸鹽固體制劑及其制備方法，涉及一種穩定的普拉格雷氫溴酸鹽組合物及制備方法，其中與普拉格雷氫溴酸鹽組合的剩余組合物，在化學結構上不含有金屬元素，同時在制備過程中普拉格雷氫溴酸鹽與稀釋劑，崩解劑干法制粒，剩余部分的不含普拉格雷氫溴酸鹽組合物濕法制粒，兩部分混合加入潤滑劑混合并制成固體制劑。普拉格雷的穩定性有一定程度的提高，按制備過程中采用兩步制粒，工藝復雜，操作難度大；而且兩部分顆粒粒度、密度的差異還可能造成含量均一性較差。

中國發明專利申請CN101919823公開了一種治療血栓的藥用組合物，其技術方案在于該藥用組合物含有氫溴酸普拉格雷5～20mg及其藥學上可接受的輔料，且以包衣片劑的形式存在，包衣過程中不可避免的用到水或其它非水溶劑且需要加熱，所用溶劑也都會有殘留，這些因素都會加速普拉格雷的水解和氧化，造成片劑不穩定。另外，該專利中實施例所制備的片劑溶出太慢。