[發明專利]伊馬替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201310193415.0
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN103265526A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種伊馬替尼的制備方法。

背景技術

伊馬替尼(Imatinib)是由瑞士諾華公司研發的酪氨酸激酶抑制劑類藥物，用于治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸道間質細胞腫瘤(GIST)。伊馬替尼作為首個上市的分子靶向治療藥物，開創了腫瘤分子靶向治療的時代，被譽為里程碑式的發現。以伊馬替尼為藥用活性成分的甲磺酸伊馬替尼分別于2001年和2002年以Glivec(格列衛)在美國和中國上市。

伊馬替尼的化學名為：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[(4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺。分析伊馬替尼的分子結構，可分為三個結構單元：吡啶聯嘧啶(Part?A)、甲基苯胺衍生物(Part?B)和哌嗪苯甲酸(Part?C)。所以，伊馬替尼的合成策略就是如何通過經濟、環保和快捷的合成路線將這三個結構單元(合成子)組合而制得目標化合物。

伊馬替尼的制備方法已有很多報道，如專利US06/149061、WO04/108699、、WO08/024829、WO03/066613、US5521184和WO08/117298等報道了一種合成方法，4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮經過氯化生成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(Part?A)，該氯化物和3-硝基-4-甲基苯胺(Part?B)反應生成中間體(V)，中間體(V)再與哌嗪苯甲酰氯(Part?C)酰化反應得到伊馬替尼(I)。該合成路線步驟相對比較簡潔，目前的應用也比較廣泛。但由于2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(Part?A)的制備中必須使用三氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜或光氣等危化品，制約了該方法的進一步發展。

專利EP564409、GB239856、WO06/071130、WO03/066613、WO10/014022和CN1077713等報道了另一種合成方法。先通過3-硝基-4-甲基苯胺(Part?B)和哌嗪苯甲酰酸(或酯或酰氯)(Part?C)進行酰化反應生成中間體(VI)，中間體(VI)經過硝基還原后，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)作用下直接成環(Part?A)，進而得到伊馬替尼(I)。該方法雖然摒棄了氯化反應，但胍基的合成和嘧啶環的成環收率均不很理想，限制了工業化大生產的應用。

專利WO10/014022、CN100347162和CN101735196還報道了一種伊馬替尼合成的方法，通過4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶上的氨基(Part?A)與3-溴-4-甲基苯胺(Part?B)發生溴代反應，生成的中間體(V)與哌嗪苯甲酸(Part?C)反應生成伊馬替尼(I)。

與此類似，專利CN03803556、CN101497601和CN102234263則報道了一種氨基與溴發生溴代反應的合成路線。不同的是先進行Part?B和Part?C的酰化反應，再和4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(Part?A)發生取代反應，生成伊馬替尼(I)。

上述兩種方法克服了有毒危化品的使用，但由于4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶等原料來源困難、溴代副反應的存在及三乙基鋁等金屬偶聯試劑的應用，增加了工業化的難度。所以有必要尋求一種能簡化工藝步驟、減少環境污染和降低生產成本的新的伊馬替尼(I)的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的伊馬替尼(I)的制備方法，該制備方法原料易得，工藝簡潔，質量可控，適合工業化生產。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種伊馬替尼(I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)、N-[(4-甲基-3-氨基)苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺(III)和4-甲基哌嗪(IV)在有機堿和縮合劑作用下，進行一步縮合反應制得伊馬替尼(I)。

此外，本發明還包括如下附屬技術方案：

縮合反應的原料4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)、N-[(4-甲基-3-氨基)苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺(III)和4-甲基哌嗪(IV)投料的物質量(摩爾數)之比為1∶1-2∶1-3，優選1∶1.3-1.6∶1.4-1.8。