[發(fā)明專(zhuān)利]一種右丙亞胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310192427.1
• 申請(qǐng)日: 2013-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104177301A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林國(guó)強(qiáng);田平;吳諾毅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D241/08
• 分類(lèi)號(hào): C07D241/08
• 代理公司: 上海新天專(zhuān)利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及抗腫瘤藥物的合成領(lǐng)域，更為具體的說(shuō)是涉及一種簡(jiǎn)單的、高效的右丙亞胺的制備方法。

背景技術(shù)

右丙亞胺（Dexrazoxane）化學(xué)名為(S)-(+)-4,4’-(1-甲基-1,2-乙二基)-雙-2,6-哌嗪二酮，結(jié)構(gòu)如式-I所示：

右丙亞胺是丙亞胺（razoxane）的d-異構(gòu)體，又名右雷佐生或得拉唑沙，是螯合劑乙二胺四乙酸的親脂性衍生物，在臨床上用作化學(xué)保護(hù)劑，主要用于預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物誘發(fā)的心臟毒性。蒽環(huán)類(lèi)藥物引起心臟毒性的機(jī)理主要是由于蒽環(huán)類(lèi)藥物與鐵在形成穩(wěn)定復(fù)合物過(guò)程中產(chǎn)生了活性氧，該活性氧對(duì)心肌膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，損害心肌膜。右丙亞胺作為化療藥物的心臟保護(hù)劑，通過(guò)捕獲自由鐵和鐵—蒽環(huán)類(lèi)復(fù)合物中的鐵，減少了對(duì)心肌組織產(chǎn)生毒性作用的氧自由基的生成而降低蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性。右丙亞胺（Dexrazoxane）由美國(guó)的Chiron公司開(kāi)發(fā)，1992年首先在意大利上市，1995年FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。目前，右丙亞胺是臨床上唯一用于減輕蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物誘發(fā)心臟毒性的保護(hù)劑。

Witiak等在J.Med.Chem.1977:630中報(bào)道了，用四乙酸甲酯的鹽酸鹽與過(guò)量的氨及甲醇鈉在甲醇中環(huán)合。雖然此方法有一定的優(yōu)勢(shì)，但此種方法不僅收率低，且條件苛刻，不易工業(yè)化。

CN101563329A公開(kāi)了在氨和甲酰胺存在下，四乙酸烷基酯環(huán)化制備右丙亞胺的方法。該方法在生產(chǎn)需要使用氨氣，這對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的人員防護(hù)、尾氣處理等都有著比較高的要求，不易工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)單的、高效的右丙亞胺的制備方法。本發(fā)明針對(duì)目前右丙亞胺的合成路線(xiàn)復(fù)雜、成本高、反應(yīng)條件苛刻、收率低、產(chǎn)品純度低等存在的問(wèn)題，提出了一種操作簡(jiǎn)單、路線(xiàn)短、反應(yīng)溫和、條件容易控制、成本低、收率高且穩(wěn)定、粗品及純品純度均很高的右丙亞胺的合成工藝。經(jīng)本發(fā)明方法制備的粗品右丙亞胺即為純白色粉末，粗品純度最高可達(dá)99.46%，精制的純品純度更可達(dá)99.96%?？梢哉f(shuō)本發(fā)明不但在生產(chǎn)成本上有了極大的降低，而且在收率和產(chǎn)品的純度上都有了極大的提高。

本發(fā)明提供了一種制備右丙亞胺的方法，其步驟為：

(a)式-II化合物與甲酰胺在堿性溶劑中反應(yīng)，過(guò)濾得到第一固體；

(b)第一固體在醚類(lèi)溶劑中酸化，過(guò)濾得含右丙亞胺的第二固體；

R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基；優(yōu)選為甲基。

作為上述制備右丙亞胺的方法的優(yōu)選，本發(fā)明還進(jìn)一步公開(kāi)了步驟(a)中的以下優(yōu)選條件，當(dāng)然同樣可以根據(jù)需要單獨(dú)地、不排斥地選擇其中的一個(gè)或者多個(gè)優(yōu)選條件，其具體如下：

優(yōu)選地所述堿性溶劑中溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種；更優(yōu)選地為四氫呋喃和/或二氧六環(huán)；最優(yōu)選為二氧六環(huán)；

優(yōu)選地所述堿性溶劑中堿選自氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或多種；更優(yōu)選地選自氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉或甲醇鉀中的一種或多種；最優(yōu)選地為氫化鈉；

優(yōu)選地反應(yīng)溫度為25～80℃；

優(yōu)選地反應(yīng)時(shí)間為24～72小時(shí)；

優(yōu)選地式-II化合物與甲酰胺之間的摩爾比為1：（2～10）；

優(yōu)選地式-II化合物與堿之間的摩爾比為1：（2～12）；

優(yōu)選地式-II化合物在反應(yīng)體系中的濃度為0.1～0.5mol/L。

作為上述制備右丙亞胺的方法的優(yōu)選，本發(fā)明還進(jìn)一步公開(kāi)了步驟(b)中的以下優(yōu)選條件，當(dāng)然同樣可以根據(jù)需要單獨(dú)地、不排斥地選擇其中的一個(gè)或者多個(gè)優(yōu)選條件，其具體如下：

優(yōu)選地所述醚類(lèi)溶劑選自R¹-O-R²中的一種或多種；R¹、R²獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；更優(yōu)選地醚類(lèi)溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一種或多種；

優(yōu)選地所述酸化使用的酸為無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸；所述酸化使用的酸選自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一種或多種；

優(yōu)選地所述酸化是將pH調(diào)節(jié)至5～8，更優(yōu)選地為6～8，最優(yōu)選地為7。

作為上述制備右丙亞胺的方法的優(yōu)選，本發(fā)明還進(jìn)一步公開(kāi)了含右丙亞胺的第二固體純化獲得右丙亞胺粗品的步驟：

(c)第二固體加入有機(jī)溶劑中，加熱，攪拌，過(guò)濾得第三濾液；