[發明專利]一種制備丹酚酸A的方法

有效

• 申請號: 201310192210.0
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103242161B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 湯世江
• 申請（專利權）人: 成都科源生物技術有限公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備丹酚酸A的方法，特別涉及一種制備高純度丹酚酸A的方法。?

背景技術

丹參(salvia?miltiorrhiza?Bunge)是一種多年生草本植物，為唇形科鼠尾草屬，其干燥根是中醫常用的一味歷史悠久的活血化瘀藥，具有“行氣止痛，寧心安神，清熱涼血，活血化瘀，養血益氣，祛痹健腳，調經止崩，解毒排膿”八大功效。丹參藥材常用于治療心絞痛、高血壓、冠心病及中風等心腦血管疾病。以丹參飲片或者丹參粗提取物入藥的中藥制劑有很多，如復方丹參片、復方丹參滴丸、丹參注射液、香丹注射液等，另外也有利用從丹參中分離得到純化合物或其鹽類制成的制劑，如丹參素鈉注射液、丹酚酸B針劑等。近年來，隨著藥理研究的深入，丹酚酸A的多種藥理活性被發現。如甄永蘇等發現丹酚酸A具有抗腫瘤活性；杜冠華等發現丹酚酸A對大鼠離體心肌缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用，對小鼠腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護作用，對樟柳堿或冬莨菪堿引起的小鼠記憶獲得障礙有明顯的改善作用等；陶文(Tao?Wen)等發現丹酚酸A對四氯化碳引起的大鼠肝損傷具有保護作用。李志剛等還開發了治療心血管疾病的丹酚酸A片劑及注射劑。?

丹參的水溶性成分多具有酚酸性結構，如丹酚酸A、B、C、D、E等，其中以丹酚酸B含量最高，具有廣泛的藥理作用，如保護心肌缺血缺氧、改善微循環、中樞鎮靜、抑制血小板聚集和血栓形成等，臨床上已將其用于冠心病、心?絞痛、心肌梗塞、缺血性中風等疾病的治療，藥效顯著。其中以丹酚酸A的藥理活性最高(杜冠華[基礎醫學與臨床，2000，20(5)：10～14]、胡義揚[中藥藥理學報，1997，18(5)：478-4801])。?

目前，丹參水溶性成分的獲取多采用水提醇沉、乙酸乙酯萃取等方法，文獻(中成藥，2007，29(1)：143-144；中草藥，2007，38(6)：843-846；中草藥，2007，38(4)：542-545；時珍國醫國藥，2007，18(5)：1186-1187)均有詳細闡述，但所得產品或為多酚酸混合物(構效關系并不明晰)，或再經過多步純化得到某一單一藥效物質，如，(1)CN1342638A采用水提一雙柱吸附洗脫.溶劑萃取等步驟純化丹參素；(2)CN1303052C采用水或醇提、前體轉化、超濾除雜、溶劑萃取和正相色譜等多步純化丹參素；(3)CN1751706A采用堿提、酸化、醇沉、雙柱(樹脂+聚酰胺)吸附洗脫和結晶等多步純化丹參素；(4)CN101012163A采用樹脂吸附洗脫.重結晶或二次層析純化丹參素；(5)CN1425659采用水提、酸化、柱層析和干燥等數步分離純化丹酚酸B。上述方法均以單一組分為提取純化目標，其它功效成分并未涉及。雖然CN1305866C采用兩次沸水提取，高速離心，膜濾除雜或溶劑萃取，以及反相色譜分離等多步得到丹酚酸A、B和原兒茶醛三種組分，但純度和收率等參數未報道，且為分批處理，每次上樣5ml，處理量小，操作復雜，生產效率低。因此，目前尚無一種操作簡便，提取效率和產品純度與處理量均較高，并可同時分離純化多種丹酚酸尤其是丹酚酸A的方法。?

現有文獻中公開了丹酚酸A提取純化的工藝方法，雖然能夠得到丹酚酸A，但研究重心都是落在如何將丹酚酸A與雜質的分離上，存在著提取率很低，無法在工業化生產中實現，也無法得到“成藥”級的丹酚酸A的缺陷，這成為了擺在很多科研工作者面前的一道難關。?

中國專利CN1397276A，2002年公開了水或醇提、樹脂層析，再經硅膠柱?層析的純化制備丹酚酸A的方法；中國專利CN15138481A，2003年公開了采用水溫浸、離心、超濾、調酸、有機溶劑萃取再經反相柱層析制備丹酚酸A的方法；中國專利CN1887849A，2006年公開了水或醇提、柱層析后調pH值、有機溶劑萃取的方法。這些方法都是從丹參中直接將丹酚酸A提取出來再設計一系列的純化方法得到丹酚酸A。由于丹參中丹酚酸A含量低，使得這些方法的提取率很低，無法實現工業化生產，也無法開發出應用于臨床的藥物制劑。?

中國專利CN1830947A，2006年公開了丹參水提或醇提、高溫高壓反應、柱層析等純化方法，該方法采用高溫高壓條件是101-140℃，壓力是0.01-0.25MPa，很顯然這在實際操作中無法實現，因為溫度與壓力具有一定的關系，而該申請顯然不符合這種關系，因此無法實現操作。?