[發明專利]蛋白酶體抑制劑在制備治療慢性低度炎癥性疾病藥物中的用途

在審

• 申請號: 201310191848.2
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN104174021A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 胡仁明;王宣春;馮嘵鋮;陳立立;黃頴;李群;李連喜;葉魏魏;葉寬萍;葉子
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K49/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物技術領域，涉及蛋白酶體抑制劑（proteinsome?inhibitor）的新用途；具體涉及蛋白酶體抑制劑及USP-19（ubiquitin?specific?peptidase?19經四次穿膜蛋白（TM4）途徑產生抗炎與調節能量代謝的功能，進一步用于制備治療慢性低度炎癥性疾病的藥物。?

背景技術

研究公開了，真核細胞中存在著多種蛋白降解途徑，其中最主要的途徑有兩種：（1）溶酶體途徑：主要是降解細胞吞入的胞外蛋白質；（2）泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin-proteasome?Pathway,?UPP)：經細胞顆粒中蛋白酶體降解泛素化的細胞內蛋白質，其中，泛素-蛋白酶體途徑為近期受到關注的調節蛋白質降解與功能的重要系統。通常情況下，細胞內膜相關蛋白和某些在應激狀態下產生的蛋白質以及通過內吞過程從胞外攝取的蛋白質等主要經溶酶體途徑降解，其中，泛素-蛋白酶體通路負責降解對體內調控細胞增殖和凋亡信號傳導的蛋白,如抑癌因子p53、p21、促凋亡蛋白Bax、細胞周期蛋白、核因子抑制蛋白I-κB、C-Jun?氨基端激酶（C-Jun?N-terminal?kinase，JNK）等；而參與凋亡的重要蛋白酶caspase-3?也受到所述UPS?調節；因此，泛素-蛋白酶體通路在調控細胞周期和腫瘤生長中發揮極為重要的作用，漸成為腫瘤治療的新靶點。目前，經美國食品藥物管理局（FDA）批準，蛋白酶體抑制劑PS-341已經進入Ⅱ期臨床應用于腫瘤的治療，并取得了比較理想的治療效果。此外，利用所述蛋白酶體抑制劑改變蛋白酶體的酶切位點活性正在免疫、炎癥等研究領域的關注點。?

肥胖癥和糖尿病已經成為全球性的流行病，其發病率仍在不斷地增加；據世界衛生組織統計，至2002年全球將有10億成人處于超重，其中3億達到肥胖標準；北美、英國、西歐、中東、太平洋群島及中國等地區1980年以來肥胖患者數量增加了3倍，其中美國約1/3的人口是肥胖患者，我國肥胖和超重的發病率從1992至?2002年由20%增加到29%。最為令人擔憂的是，肥胖可誘發和加重多種疾病，如2型糖尿病、心血管系統疾病（高血壓、動脈粥樣硬化）、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝、腎臟損害、關節炎、哮喘以及某些腫瘤。其中，由肥胖引發的直接和間接經濟開支亦是驚人，例如，2000年美國由肥胖導致的開支達1170億美元。肥胖已經成為危害人類健康和增加國家經濟負擔的一個重要因素；因此，肥胖預防和治療已經成為新時代醫學領域的新的重大課題。?