[發(fā)明專利]一種制備苯溴馬隆的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310191043.8
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN103242272A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 何廣衛(wèi);吳強;張磊;張強;王奎;李豐
• 申請（專利權）人: 合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司;廣州博騰生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學合成領域，具體涉及一種制備苯溴馬隆的方法。

背景技術

苯溴馬隆是治療痛風病的優(yōu)良藥物。隨著人民生活水平的提高,痛風病發(fā)病率呈上升趨勢。苯溴馬隆是一種強力去尿酸的苯并呋喃衍生物，該化合物不僅能抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，而且是一種良好的嘌呤氧化酶抑制劑，能抑制尿酸的生成，對降低血尿酸濃度具有雙重功能。

WO2012048058報道了一種苯溴馬隆的制備方法，工藝路線如下：

此路線第一步使用了氯丙酮，在受熱的情況下會分解放出無色劇毒的光氣；第二步酮羰基的還原反應溫度高，使用肼作為催化劑，毒性大，具有強烈刺激性氣味，為可疑致癌物質；第三步傅-克酰基化反應使用了易燃，劇毒的二硫化碳；最后一步使用溴素，具有極強的腐蝕性。除此之外，此路線第二步收率為55%，最后一步收率為35%。

CN102659727報道了另外一種苯溴馬隆的制備方法，工藝路線如下：

此路線中避免了傅-克酰基化反應二硫化碳的使用以及最后一步溴素的使用，但在第二步脫甲基化反應中溫度高達200℃，不利于放大生產。

US5266711也報道了一種苯溴馬隆的制備方法，工藝路線如下：

此路線中使用了無色劇毒的光氣，以及腐蝕性極強的溴素，不利于勞動保護。

上述三種苯溴馬隆的制備方法無一例外的在最后一步進行溴代反應，無法避免2010版中國藥典中明確提到的雜質I和雜質II的生成，雜質I為單溴化物：（3-溴-4-羥基苯基）-（2-乙基-3-苯并呋喃基）甲酮；雜質II為三溴化物：（6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基）-（3，5-二溴-4-羥基苯基）甲酮，因此需要對苯溴馬隆進行多次純化來控制雜質I和雜質II的含量，這些都不利于苯溴馬隆的工業(yè)化大生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明公開了一種操作簡單安全、反應時間短、后處理方便、產品純度高、經濟成本低、對環(huán)境污染小、更易實現(xiàn)工業(yè)化的制備苯溴馬隆的方法。

具體制備方法如下：

其中乙酰化反應中，乙酰化試劑優(yōu)選乙酸酐或乙酰氯。原料II與乙酸酐或乙酰氯的摩爾比優(yōu)選：1：3。

將III與氯化亞砜反應可制得酰氯IV。

將IV與2-乙基苯并呋喃（V）進行傅-克反應可得到VI，VI經脫乙酰基即得苯溴馬隆（I）。

將IV與V反應制備成式VI步驟中，優(yōu)選使用催化劑催化，所述的催化劑優(yōu)選三氯化鋁、四氯化錫、三氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼、四氯化銻或四氯化鈦。更優(yōu)選的催化劑為三氯化鋁。本步驟反應中，優(yōu)選在以下任一反應溶劑中反應：二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、石油醚、硝基苯或二硫化碳。本步驟的反應溫度優(yōu)選-50℃至溶劑回流溫度，更優(yōu)選0～5℃。本步反應時間優(yōu)選1小時至10小時。更優(yōu)選3-5小時。本步反應中，催化劑、反應物V、IV三者的摩爾比優(yōu)選1.1～5：0.5～1：1，更優(yōu)選2.3：0.87：1。

將VI通過水解制備I步驟中，優(yōu)選采用催化劑。催化劑優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉，更優(yōu)選氫氧化鈉。本水解反應的反應溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、水中的一種或幾種。更優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。本步反應溫度優(yōu)選0℃至溶劑的回流溫度，更優(yōu)選40至45℃。本步反應時間優(yōu)選1小時至8小時，更優(yōu)選3小時左右。反應物VI與催化劑的摩爾比優(yōu)選1：1～5。更優(yōu)選1：1.5。

與現(xiàn)有的苯溴馬隆合成方法的相比，我們使用了本領域常用的簡單的技術步驟，并且避免極端環(huán)境的反應（比如高溫反應、高危險性反應）。為了保護官能團，我們使用在合成過程中穩(wěn)定的，可以通過簡單而廉價的方式構建并且容易脫去的保護基團。

具體實施方式

實施例1

3,5-二溴-4-乙酰氧基苯甲酸（III）的制備：

向反應瓶中加入二氯甲烷125ml和乙酸酐3.67g，攪拌下加入3,5-二溴-4-羥基苯甲酸（II）10g，加入濃硫酸5～6滴，控溫30～35℃，反應2h，向反應瓶中加入250ml飽和氯化鈉溶液，攪拌1h，靜置分層，棄去水層，有機層用飽和氯化鈉洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥有機層，濾除無機鹽，濾液濃縮至干，得白色粉末固體3,5-二溴-4-乙酰氧基苯甲酸（III）10.4g，收率91.23%。

熔點：194～196℃