[發明專利]一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法

有效

• 申請號: 201310186804.0
• 申請日: 2013-05-20
• 公開（公告）號: CN103601669A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 詹智年
• 申請（專利權）人: 甘肅科瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 高松

技術領域

本發明涉及一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，屬有機合成領域。?

背景技術

1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮是一種非常有用的醫藥中間體，但是目前的合成3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的方法有以下幾種：?

第一種方法路線：

第二種方法路線：

第三種方法路線：

第一種方法，路線長，總收率很低不足21%，第二種方法要用到叔丁基鋰，比較危險，不易于放大生產，第三種方法，在關環反應過程中會產生一種與反應產物的摩爾比1:1的副產物，不易提純。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有的缺陷，提供了一種生產周期短、產率高，純度高的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法。?

本發明的目的通過以下技術方案來具體實現：?

一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步驟，

步驟一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氫-4-哌啶酮的合成

反應化學式為：

具體操作為：

將4-甲氧基吡啶溶解在10倍質量的四氫呋喃中，加入三乙胺，降溫至-40℃，滴加Cbz-Cl，在滴加完畢后，保持-40℃的溫度20分鐘，然后滴加濃度為3mol/L的含甲基溴化鎂的乙醚溶液，待滴加完畢，恢復室溫，繼續反應2-3個小時，TLC檢測反應完全，用1Mol/L的鹽酸淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到1-Cbz-2-甲基-3,4-二氫-4-哌啶酮，無需純化，直接用于下一步反應，

其中，所述4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化鎂的摩爾比為1：1：1：1.2-2；

步驟二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成

反應化學式為：

具體操作為：

將步驟一制得的中間產物1-Cbz-2-甲基-3,4-二氫-4-哌啶酮溶解在5倍質量的乙酸中，加入鋅粉，反應體系加熱到100-120℃，反應10-15h，TLC檢測反應完畢，冷卻過濾，減壓蒸去濾液，在濃縮物中加入1倍底物重量的水，調節PH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有機溶劑，然后減壓蒸餾，得到無色液體即為1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮，

其中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氫-4-哌啶酮：鋅粉的摩爾比為1：1-4；

步驟三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成

將步驟二制得的化合物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍質量的甲醇當中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入鈀炭，氫化，反應7.5-9h，反應完畢后過濾，濾去鈀炭，用少量的甲醇洗滌濾餅2次，合并濾液，減壓蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L鹽酸洗滌，碳酸鉀溶液洗滌，干燥，蒸去溶劑，結晶，即可得到產品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮，

其中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1-2。

優選的，所述步驟一中，4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化鎂的摩爾比為1：1：1：1.5。?

優選的，所述步驟二中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氫-4-哌啶酮：鋅粉的摩爾比為1：4。此時，鋅粉在該步反應中的催化效果達到最佳。?

優選的，所述步驟三中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1.5。?

優選的，所述步驟二中，加入鋅粉后，反應體系加熱到100℃，反應12h。?

優選的，所述步驟二中，用碳酸鉀調節PH值為8。?

優選的，所述步驟三中，所述反應時間為8h。?

優選的，所述步驟三中，加入鈀炭的量為底物質量的5%，所述鈀炭的鈀含量為10wt%。?

本發明的有益效果：?

本發明以4-甲氧基吡啶為原料，在低溫下，先和Cbz-Cl反應，然后與甲基氯化鎂加成，用鋅粉還原，氫化，整條路線相比現有技術簡單，且無副產物生成，因而易于放大生產，可真正的實現工業化大規模生產，且能耗低，收率大大提高。

附圖說明

附圖用來提供對本發明的進一步理解，并且構成說明書的一部分，與本發明的實施例一起用于解釋本發明，并不構成對本發明的限制。在附圖中：?