[發明專利]制備頭孢噻肟鈉晶體的方法

有效

• 申請號: 201310186143.1
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103275101A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 鮑穎;尹永恒;王永莉;張海濤;侯寶紅;高振國;張美景;尹秋響;郝紅勛;謝闖
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/12
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬于化學工程結晶技術領域，特別涉及一種制備頭孢噻肟鈉晶體的方法。

背景技術

頭孢噻肟鈉，分子式C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量477.44，化學名稱為(6R,7R-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酞胺基］-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，其結構式如下結構所示。頭孢噻肟鈉為白色至微黃色結晶，無臭或微有特殊臭，CAS號：64485-93-4。

頭孢噻肟鈉屬于第三代半合成頭孢菌素，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有抵抗活性。頭孢噻肟鈉對桿菌作用強，如大腸桿菌、腸桿菌、流感桿菌等，而且對大部分厭氧菌有很好的抑制作用。臨床廣泛應用于各種敏感菌感染，如敗血癥、呼吸道感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關節感染等，還可作為嬰幼兒腦膜炎的選用藥物。頭孢噻肟鈉是近年來國內頭孢抗生素市場發展迅速的典型品種之一。

頭孢噻肟鈉是由頭孢噻肟酸與成鹽劑進行成鹽反應，然后結晶析出的方法制得。反應與結晶這兩步操作直接關系最終產品質量和過程收率。

CN200410155402.5公開了一種直接從7-ACA制備頭孢噻肟鈉的一步工藝方法，該方法簡化了工藝流程，將頭孢噻肟酸的制備和頭孢噻肟鈉的反應-結晶一步完成；但制備頭孢噻肟酸反應生成的副產物沒有從體系中分離去除，可能會在后面溶析結晶時與頭孢噻肟鈉一起析出，影響最終頭孢噻肟鈉產品的純度。

CN201210023057.4公開了一種使用無水結晶工藝制備頭孢噻肟鈉的方法，在甲酰胺、甲醇等有機溶劑中使頭孢噻肟酸與成鹽劑反應，再進行溶析結晶，所用溶析劑為甲苯、乙酸乙酯等。但該方法整個過程全部使用有機溶劑，有機溶劑用量大；為了得到水分含量低的產品，該方法的干燥條件為50-60℃直至水分合格，頭孢類藥物產品的高溫耐受性較差，長時間過高的溫度會使頭孢噻肟鈉發生降解，產品色級變差。

印度專利IN200300023-I4使用極性和弱極性混合溶劑，胺類溶劑助溶，將頭孢噻肟酸溶解，加入溶有鈉鹽的乙酸乙酯溶液進行反應，再用酯類溶析劑進行溶析結晶。該方法中頭孢噻肟酸的溶解過程需要加入助溶劑三乙胺、二乙胺或正丁胺，胺類溶劑毒性較大，具強刺激性，應限制使用。

印度專利IN200902096-I1涉及了一種使用醇類或酯類溶劑進行溶析結晶制備頭孢噻肟鈉的方法。在醇類或酯類溶劑中將頭孢噻肟酸與異辛酸鈉進行反應，反應完畢后脫色、過濾、洗滌，然后使用醇或酯類溶劑進行溶析結晶。該方法的最佳操作溫度為-10℃，溫度較低，對冷源品質要求高，耗能較多。

上述專利中提到的頭孢噻肟鈉結晶過程使用的有機溶劑毒性較大，同時對頭孢噻肟鈉的溶解度較低，需大量使用溶劑，造成處理能力低，有機溶劑消耗高。

專利CN02112393.4公開，在60%醇類-水混合溶劑中進行頭孢噻肟鈉成鹽反應，將反應后的頭孢噻肟鈉溶液滴加到醇類溶析劑中。得到頭孢噻肟鈉產品純度為92%左右。該方法將含頭孢噻肟鈉的溶液反滴到溶析劑中，容易析出無定型產品，導致產品純度較低。

CN200910111046.X用丙酮-水混合溶劑作溶媒，反應完畢后加入80-120目（120-180μm）之間晶種，晶種量為投入頭孢噻肟酸重量的0.03%-0.1%。該方法使用晶種粒度較大、比表面積小，不能提供足夠多的界面促進晶體生長，初級成核難以避免，必然發生成膠現象。而且該方法在配制丙酮-水混合溶劑時丙酮體積分數為80%，加晶種時丙酮體積分數超過85%，溶液中頭孢噻肟鈉過飽和度較大，會使后期晶體粒度難以調節。

頭孢噻肟鈉反應-結晶過程中使用含水溶劑最大的優勢就是無毒、易得、成本低，但是使用含水溶劑的結晶過程極易出現膠凝現象，頭孢噻肟鈉在結晶過程中極易形成膠體，導致結晶過程很不穩定，收率低，結晶產品純度低、澄清度差等問題。

發明內容

國內頭孢噻肟鈉結晶生產工藝的主要問題在于，晶體的粒度分布不均勻、流動性差，產品純度較低，其反應-結晶過程極易出現膠凝現象，圖1為國內某廠頭孢噻肟鈉產品的粒度分布圖，為雙峰，粒度分布寬。由此，本發明提出了一種反應-結晶制備頭孢噻肟鈉晶體的方法，其技術方案主要包括：