[發(fā)明專利]治療失眠的藥物的時間延遲劑型

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310184673.2
• 申請日: 2005-10-28
• 公開（公告）號: CN103394087A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 居伊·韋尼奧;帕斯卡爾·格勒尼耶
• 申請（專利權(quán)）人: 雅戈泰克股份公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/519;A61K9/30;A61K9/32;A61P25/20
• 代理公司: 北京銀龍知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11243
• 代理人: 金鮮英;鐘海勝

本申請是原申請的申請日為2005年10月28日，申請?zhí)枮?00580036946.2，發(fā)明名稱為《治療失眠的藥物的時間延遲劑型》的中國專利申請的分案申請。?

本發(fā)明是涉及治療人類患者失眠的方法和組合物。?

很多病理或癥狀是與晝夜節(jié)律的異常有關(guān)。失眠就是這樣一種病癥。然而，由于失眠是一種常見的病癥，醫(yī)師通常認(rèn)為，多數(shù)人順從藥理學(xué)介入以幫助改善其問題。?

評價失眠的癥狀時，醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，他們通常屬于以下的范疇：i)睡眠的潛伏期，ii)睡眠的持續(xù)期，iii)睡眠的受干擾模式(disturbed?pattern)，即，頻繁的夜間醒來事件，和iv)醒來后殘留的宿醉效應(yīng)，如認(rèn)知和運動功能的困倦和病損。?

失眠的早期治療通常使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)鎮(zhèn)靜劑如巴比妥類。這些化合物通常半衰期長，且具有公知的副作用范圍，包括嗜睡、意識混亂、抑郁和第二天的宿醉效應(yīng)。此外，長期使用已經(jīng)與包括生理和心理依賴的高成癮潛能有關(guān)。?

治療從巴比妥類和其他CNS鎮(zhèn)靜劑轉(zhuǎn)移到使用苯二氮類的鎮(zhèn)靜催眠藥。在人和動物中這類化合物產(chǎn)生導(dǎo)致睡眠樣狀態(tài)的安靜效應(yīng)(calming?effect)，比先前的安眠藥具有更大的安全限度。然而，很多苯二氮類具有副作用，限制了其在某些患者人群中的有用性。這些問題包括，與其他CNS鎮(zhèn)靜劑（特別是酒精）的增效作用、重復(fù)給藥導(dǎo)致的耐受性發(fā)展、中止給藥后復(fù)發(fā)失眠、第二天的宿醉效應(yīng)和精神性運動的能力和記憶的病損。?

最近的失眠治療已經(jīng)使用非苯二氮類化合物。安必恩（商品名，Ambien）(唑吡坦)、速那特（商品名，Sonata）(扎來普隆)是批準(zhǔn)的藥品的實例。扎來普隆，也稱為N-[3-(3-氰基吡唑[l,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是一種吡唑并嘧啶催眠藥，其選擇性結(jié)合GABA-A(γ-氨基丁酸，A型)受體絡(luò)合物上的苯二氮類I型位點。在文獻(xiàn)中已知用于治療失眠的其他非苯二氮類化合物，且這些化合物可以用于本發(fā)明。?

然而，清楚的是，對于在長期治療中使用鎮(zhèn)靜藥和其他CNS活性劑，部分病人和醫(yī)師還存在猶豫。盡管可用的原料藥取得了巨大的進(jìn)步，但是藥理學(xué)?介入不能完全依靠這些單獨原料藥的固有性質(zhì)。該類原料藥配制的方式將在很大程度上影響其有效性、副作用情況以及病人和醫(yī)師等最終的認(rèn)同。已知失眠市場的巨大發(fā)展?jié)摿Γ四壳暗闹委熀蛯ふ腋倪M(jìn)的原料藥之外，不怪乎很多公司將其注意力轉(zhuǎn)移到提高現(xiàn)有原料藥療效的開發(fā)方面。?

在速釋劑型中，某些鎮(zhèn)靜藥通常是有效的，或者處于研發(fā)中。本領(lǐng)域熟知的是，速釋劑型提供了攝食之后不久藥物的爆發(fā)，引起睡眠的快速發(fā)作。然而，這樣的劑型處理了睡眠問題的潛伏期，除非藥物具有一個長的半衰期，以便在延長的時間周期內(nèi)維持有效的血漿濃度水平，否則經(jīng)歷短的睡眠持續(xù)時間或頻繁的夜間的醒來事件的病人將在夜間需要服用另外的制劑來維持睡眠。?

緩釋劑型產(chǎn)生一個最初的藥物的爆發(fā)，來引起睡眠的快速發(fā)作，并以受控的方式繼續(xù)釋放藥物，在延長的時間周期內(nèi)維持有效的血漿濃度，改善睡眠的維持。這種手段潛在的不利因素是從患者身體內(nèi)清除活性物質(zhì)的時間。仍以有效濃度存在的藥物在剛醒來時可能引起宿醉效應(yīng)。?

在美國專利6,485,746中描述了特定的緩釋劑型。在此發(fā)明中，描述了一種鎮(zhèn)靜催眠藥物的制劑，其在體內(nèi)提供脈沖式釋放分布，借此一旦給藥，藥物快速釋放，在給藥后0.1-2小時內(nèi)提供最大血漿濃度。此后，在約3-5小時的第二次脈沖釋放第二個最大血漿濃度之前，血漿濃度在給藥之后約2-4小時到達(dá)極小值。最終，在8小時之后，剩余不超過第二次最大血漿濃度20％的血漿濃度。?

現(xiàn)有的和開發(fā)中的那些制劑僅涉及提高睡眠質(zhì)量和預(yù)防宿醉效應(yīng)。直至申請人意識到之前，還沒有人處理鎮(zhèn)靜劑對病人的睡覺前慣例產(chǎn)生的問題。睡意的快速發(fā)作，以及伴隨的睡覺前的活動如讀書和看電視的破壞，可能導(dǎo)致增加醫(yī)師開藥的遲疑，更加減弱病人的順應(yīng)性。?

影響睡覺前的慣例的鎮(zhèn)靜作用是失眠藥物治療的一個不令人滿意的方面，當(dāng)考慮到大多數(shù)失眠患者不抱怨入睡的問題，而僅僅是被短期的睡眠周期和頻繁的夜間醒來事件折磨時，情況更是如此。此外，有證據(jù)顯示了與睡眠迅速發(fā)作開始的預(yù)期治療有關(guān)的暗示性安慰劑效應(yīng)。?

盡管在此領(lǐng)域治療法研發(fā)活動增加，仍需要向提供患者一種劑型，所述劑型可以在就寢時間之前服用，其不僅提供延長的睡眠周期和減少或消除夜間的?醒來事件，而且使患者非鎮(zhèn)靜性的自由地進(jìn)行睡覺前活動。?