[發明專利]A,B-環雙內酰胺甾體化合物及其合成方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201310184310.9
• 申請日: 2013-05-19
• 公開（公告）號: CN103254269A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 黃燕敏;林啟福;崔建國;甘春芳;肖琦;姚秋翠
• 申請（專利權）人: 廣西師范學院
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 廣西南寧公平專利事務所有限責任公司 45104
• 代理人: 黃永校

一、技術領域

本發明涉及一類A,B-環雙內酰胺甾體化合物及其合成方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

二、背景技術

癌癥（醫學上把來源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌）是對人類健康和生活素質危險最大的疾病之一。尋找高效、高選擇性和副作用小的抗癌藥物是抗癌新藥開發的主要方向。在抗腫瘤藥物的研究中，曾報導過膽甾-4-烯-B環內酰胺化合物（Natalija?M.MiraS.Bielakoviá,Synthesis?of?some?steroidal?oximes,lactams,thiolactams?and?theirantitumor?activities,Steroids,2007,72:406–414）、雄甾-B環內酰胺類化合物（Anna?I.Koutsourea,Mandis?A.Fthanasios?Papageorgiou,George?N?Pairas?Papagerous,George?N.Pairas,Sotiris?S.Nikolaropoulos.Bioorganic&Medical?Chemistry,2008,16,5207-5212）、雄甾D環內酰胺類化合物（Dimitrios?T.P.Trafalis,George?D.Geromichalos,Catherine?Koukoulitsa,AthannasiosPapageorogiou,Panagiotis?Karamanakos,Charalambos?Camoutsis.Breast?Cancer?Reaearch?andTreatment,2006,97:17-31）。上述化合物中的某些在體外對某些腫瘤細胞具有細胞毒性。我們曾提供了一類“6-取代-4-氮雜-A-homo-3-氧代甾體化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用”的發明專利（中國發明專利，ZL201010107528.0)和另一類“3-取代-B-Homo-甾體-B-環內酰胺化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用”（中國專利申請號：201110009124.2.）的發明專利申請。但是，在甾體A-環和B-環上同時形成內酰胺的雙內酰胺甾體化合物鮮見報道。Vinod?Dave曾在3-羰基甾體的擴環研究中報導了化合物1的制備，但是文中沒有該化合物生理活性及具體合成路線的報導（Vinod?Dave,J.B.Stothers,E.W.Warnho.Resolution?ofconflicting?migratory?reports?in?ring?expansion?of3-keto?steroids?to?oxygen?and?nitrogen,Can.J.Chem.1980,58,2666-2678)。

三、發明內容

本發明的目的是提供一類A,B-環雙內酰胺甾體化合物。

本發明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本發明的進一步目的是提供上述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

本發明的A,B-環雙內酰胺甾體化合物結構式如下：

本發明的A,B-環雙內酰胺甾體化合物，由天然甾體化合物膽甾醇、豆甾醇和谷甾醇經過化學改造及修飾得到，該方法包括如下步驟：

1）甾體原料經過PCC氧化為4-烯-3，6-二酮，然后將4-位雙鍵還原，進一步將3-位羰基或6-位羰基肟化，通過Backmenn重排得到A-環內酰胺或B-環內酰胺中間體。

2）將A-環內酰胺或B-環內酰胺中間體中的6-位羰基或3-位羰基轉換為肟基，進一步Backmenn重排得到A,B-環雙內酰胺甾體化合物。

制備A,B-環雙內酰胺甾體化合物4,6-二氮雜-A-homo-B-homo-膽甾-3,7-二酮（1）的反應如下所示：

試劑與條件：a:PCC/CH₂Cl₂;b:NaBH₄/CH₃OH;c：Jones/CH₃COCH₃;d:NH₂OH·HCl/95%EtOH,60℃;e:THF/SOCl₂;f:NH₂OH·HCl/95%EtOH,60℃;g:THF/SOCl₂.

制備A,B-環雙內酰胺甾體化合物4,6-二氮雜-A-homo-B-homo-豆甾-3,7-二酮（2）的反應如下所示：