[發明專利]阿塞納平的制備方法

無效

• 申請號: 201310184057.7
• 申請日: 2013-05-19
• 公開（公告）號: CN103254202A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 薛吉軍
• 申請（專利權）人: 甘肅皓天化學科技有限公司
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044
• 代理公司: 蘭州振華專利代理有限責任公司 62102
• 代理人: 張晉

技術領域

?本發明涉及一種有機化合物的制備方法，確切地講是可以作為精神分裂藥阿塞納平（Asenapine）的制備方法。

背景技術

阿塞納平（Asenapine），商品名為Saphris，由Organon?BioSciences研發，Schering?Plough公司生產。2009年8月14日FDA批準該藥用于成年人精神分裂癥、狂躁癥或與Ⅰ型雙向情感障礙混合發作的緊急治療。

阿塞納平的英文化學名稱是：trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-?2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole；中文化學名稱：反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯；分子式：C17H16ClNO；相對分子量：285.77；CAS登記號：65576-45-6。阿塞納平自問世以來，國內外有很多的專利和文獻報道了其制備方法。但大部分均是以化合物Ⅰ或Ⅱ為起始原料經還原得到阿塞納平Ⅲ，再與馬來酸在乙醇溶液中成鹽得到阿塞納平馬來酸鹽，如式一所示：

其中，采用的還原條件主要為兩種：一種是采用四氫鋰鋁，氯化鋁體系進行還原得到阿塞納平Ⅲ，再與馬來酸成鹽得到阿塞納平馬來酸鹽，如：US20060229352,?WO2006106136,?US20090209608等；另一種方法是采用硼烷絡合物（硼烷二甲硫醚或硼烷四氫呋喃）還原得到阿塞納平Ⅲ，再與馬來酸成鹽得到阿塞納平馬來酸鹽，如CN101851242。這兩種反應體系均需采用無水體系，反應條件要求相對苛刻，操作比較危險。四氫鋰鋁和硼烷絡合物均為易燃易爆化學品，遇潮濕空氣或水發生劇烈反應，易引起燃燒或爆炸。工業上大量使用貴重的四氫鋰鋁或硼烷，危險性大、成本高。

發明內容

為了解決上述缺點，本發明提供一種新穎的制備方法，利用紅鋁（二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉）替代四氫鋰鋁或硼烷，將式一所示的化合物Ⅰ或Ⅱ在紅鋁溶液還原條件下得到化合物Ⅲ（阿塞納平），合成的反應式如式二或式三所示，具體的作法是：采用結構如式二或式三所示的以化合物Ⅰ或Ⅱ為原料，以甲苯為溶劑，在紅鋁還原的條件下得到Ⅲ（阿塞納平），再利用文獻報道的方法與馬來酸成鹽得到阿塞納平馬來酸鹽。

由于紅鋁溶液在濕氣及空氣中較氫化鋁鋰或硼烷都要穩定，其熱穩定性也較高，不會自發燃燒，溶解性好，易于處置，且具有高的還原活性，是氫化鋁鋰或硼烷的安全的代用品，降低了操作的危險性，大大降低了成本，簡化了后處理操作的風險，縮短了生產周期。

實驗證實本發明所提供的如式二或式三所示的經化合物Ⅰ或者Ⅱ制備化合物Ⅲ的方法不僅收率高,而且由于紅鋁較硼烷便宜很多,所以生產成本低，同時由于硼烷劇毒易爆,而紅鋁則安全得多，所以本發明提供的方法操作更加簡單,適合于規模化生產。

具體實施方式

實施例一：如式二所示的合成路線中，其中以化合物Ⅰ為原料，化合物Ⅲ的制備：在500mL三口瓶中加入30g化合物合物Ⅰ，用300mL甲苯將其溶解，室溫下滴加70%的紅鋁溶液144g。將反應混合物在不斷攪拌下升溫至40℃至50℃反應3小時。冰水浴冷卻下滴加100mL甲醇淬滅反應，加入100mL水和200mL10%的氫氧化鈉溶液，攪拌片刻。分出有機相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有機相，干燥，減壓濃縮回收溶劑，得26g化合物Ⅲ,收率71%。

實施例二：如式三所示的合成路線中，其中以化合物Ⅱ為原料，在500mL三口瓶中加入30g化合物合物Ⅰ，用300mL甲苯將其溶解，室溫下滴加70%的紅鋁溶液144g。將反應混合物在不斷攪拌下升溫至40℃至50℃反應3小時。冰水浴冷卻下滴加100mL甲醇淬滅反應，加入100mL水和200mL10%的氫氧化鈉溶液，攪拌片刻。分出有機相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有機相，干燥，減壓濃縮回收溶劑，得25.5g化合物Ⅲ,收率69%。