[發明專利]一種用亞砜類溶劑純化Pomalidomide的方法有效

申請號：	201310183345.0	申請日：	2013-05-17
公開（公告）號：	CN103288797A	公開（公告）日：	2013-09-11
發明（設計）人：	金春華;李峰;程花英	申請（專利權）人：	寧波市鄞州百特佳醫藥科技有限公司
主分類號：	C07D401/04	分類號：	C07D401/04
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地址：	315100 浙江省寧***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種亞砜溶劑純化 pomalidomide 方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，具體涉及Pomalidomide的純化方法。?

背景技術

Pomalidomide，化學名為3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，結構式如結構式1。它是沙利度胺的衍生物，是本類藥物的第三個。它通過調節人體免疫系統，破壞癌細胞并抑制其增長。Pomalidomide現已批準用于多發性骨髓瘤，特別是對沙利度胺、來那度胺和硼替佐米耐藥的多發性骨髓瘤的治療。?

結構式1Pomalidomide的化學結構?

Pomalidomide合成和純化的文獻較少。WO9803502(CN97180299.8)和WO2002064083(US8153806)公開了Pomalidomide兩個手性異構體的合成方法，但沒有公開Pomalidome的合成方法。WO9803502公開的兩手性異構體的純化方法均是將粗品與熱的乙酸乙酯一起攪拌打漿，純化效果較差。WO2002064083采用二氧六環與乙酸乙酯混合溶劑結晶的方法純化兩手性異構體，算是一種改進。但由于Pomalidomide既使在回流條件下也需要用40倍的二氧六環才能溶解，而Pomalidomide在乙酸乙酸中基本不溶，因此此結晶方法明顯存在溶媒用量過大的缺點。首次公開Pomalidomide合成方法的是WO2007005972(CN200680031945.3)，其純化方法為將Pomalidomide溶于6倍量的二甲亞砜中，然后在75～80℃的溫度下，慢慢滴加到36倍的水中，但該方法純化效果不佳。公開文獻(中國醫藥工業雜志2009；40(10)：721-3)報道上海交大唐玫等采用柱層析法純化Pomalidomide，明顯不適用于工業生產。相關專利WO2012177678公開了氘同位素標記的Pomalidomide的合成方法，其純化方法?也是用熱的乙酸乙酯攪拌打漿，前已分析，此法純化效果較差。?

綜上，現有文獻未報道Pomalidomide的重結晶純化方法，純化方法存在缺陷，需要進一步改進。?

發明內容

本發明提供了一種Pomalidomide的純化方法，其特征在于使用了亞砜類化合物與至少一種其它的有機溶劑進行純化的過程。?

本發明優選使用亞砜類化合物和另一種有機溶劑進行析晶純化。?

所述亞砜類化合物是二甲基亞砜、二乙基亞砜、二正丙基亞砜、二正丁基亞砜和四亞甲基亞砜。?

所述其它的有機溶劑為醇類、酯類、醚類、酮類和鹵代烴。優選甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二異丙醚、二氯甲烷和三氯甲烷。最優選甲醇、乙醇、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二異丙醚和三氯甲烷。?

本發明提供的Pomalidomide純化方法，優選包括將Pomalidomide與亞砜類化合物及所述其它的有機溶劑按比例混合，加熱溶解，再冷卻析晶的過程。?

本發明提供的Pomalidomide純化方法，優選包括在加熱條件下將Pomalidomide溶解在亞砜化合物中；再加入所述其它的有機溶劑，冷卻結晶的過程。在加入所述其它的有機溶劑時可以一次性加入，也可以緩緩加入。可以停止加熱，也可以繼續加熱。?

在本發明提供的Pomalidomide純化方法中，加熱溫度不做特別限制，一般為20℃～回流。由亞砜化合物和所述其它的有機溶劑的沸點、亞砜化合物與所述其它的有機溶劑的比例及亞砜化合物和所述其它的有機溶劑對Pomalidomide的溶解度決定。?

在本發明提供的Pomalidomide純化方法中，冷卻溫度不做特別限制，一般為-10℃～25℃。?

在進一步的實施方案中，優選亞砜化合物：Pomalidomide為0.1～40∶1，更優選1～20∶1。?

在上述實施方案中，所述其它的有機溶劑的用量可以根據不同的溶劑適當調?整，一般為所述其它的有機溶劑：Pomalidomide0.1～90∶l，優選1～45∶1。?