[發(fā)明專利]一種Pomalidomide的純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310183342.7
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103275062A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設計）人: 金春華;李峰;程花英
• 申請（專利權）人: 寧波市鄞州百特佳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及化學制藥領域，具體涉及Pomalidomide純化方法。?

背景技術

Pomalidomide，化學名為3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，結(jié)構式如結(jié)構式1。它是沙利度胺的衍生物，是本類藥物的第三個。它通過調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，破壞癌細胞并抑制其增長。Pomalidomide現(xiàn)已批準用于多發(fā)性骨髓瘤，特別是對沙利度胺、來那度胺和硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的治療。?

結(jié)構式1Pomalidomide的化學結(jié)構?

Pomalidomide合成和純化的文獻較少。WO9803502(CN97180299.8)和WO2002064083(US8153806)公開了Pomalidomide兩個手性異構體的合成方法，但沒有公開Pomalidome的合成方法。WO9803502公開的兩手性異構體的純化方法均是將粗品與熱的乙酸乙酯一起攪拌打漿，純化效果較差。WO2002064083采用二氧六環(huán)與乙酸乙酯混合溶劑結(jié)晶的方法純化兩手性異構體，算是一種改進。但由于Pomalidomide既使在回流條件下也需要用40倍的二氧六環(huán)才能溶解，而Pomalidomide在乙酸乙酯中基本不溶，因此此結(jié)晶方法明顯存在溶媒用量過大的缺點。首次公開Pomalidomide合成方法的是WO2007005972(CN200680031945.3)，其純化方法為將Pomalidomide溶于6倍量的二甲亞砜中，然后在75～80℃的溫度下，慢慢滴加到36倍的水中，但該方法純化效果不佳。公開文獻(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009；40(10)：721-3)報道上海交大唐玫等采用柱層析法純化Pomalidomide，明顯不適用于工業(yè)生產(chǎn)。相關專利WO2012177678公開了氘同位素標記的Pomalidomide的合成方法，其純化方法?也是用熱的乙酸乙酯攪拌打漿，前已分析，此法純化效果較差。?

綜上，現(xiàn)有文獻未報道Pomalidomide的重結(jié)晶純化方法，純化方法存在缺陷，需要進一步改進。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種Pomalidomide的純化方法，其特征在于至少使用了如下一種溶劑進行純化：在常溫常壓下為液體的酰胺類化合物、在常溫常壓下為液體的砜類化合物。?

其中，在常溫常壓下為液體的酰胺類化合物優(yōu)選為甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。最優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在常溫常壓下為液體的砜類化合物優(yōu)選為環(huán)丁砜和乙烯砜。?

本發(fā)明提供的Pomalidomide純化方法，優(yōu)選使用了至少兩種溶劑，其中第一種溶劑為在常溫常壓下為液體的酰胺類化合物或在常溫常壓下為液體的砜類化合物。其中，在常溫常壓下為液體的酰胺類化合物優(yōu)選為甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。最優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在常溫常壓下為液體的砜類化合物優(yōu)選為環(huán)丁砜和乙烯砜。第二種溶劑優(yōu)選為水、醇類、酯類、醚類、酮類和鹵代烴類有機溶劑。優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二異丙醚、二氯甲烷和三氯甲烷。最優(yōu)選水、甲醇、乙醇、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二異丙醚和三氯甲烷。?

本發(fā)明提供的Pomalidomide純化方法，優(yōu)選包括將Pomalidomide與兩種溶劑按比例混合，加熱溶解，再冷卻析晶的過程。?

本發(fā)明提供的Pomalidomide純化方法，優(yōu)選包括在加熱條件下將Pomalidomide溶解在第一種溶劑中；再加入第二種溶劑，冷卻結(jié)晶的過程。在加入第二種溶劑時可以一次性加入，也可以緩緩加入。可以停止加熱，也可以繼續(xù)加熱。?

在本發(fā)明提供的Pomalidomide純化方法中，加熱溫度不做特別限制，一般為20℃～回流。由第一種溶劑和第二種溶劑的沸點、第一種溶劑與第二種溶劑的比例及第一種溶劑和第二種溶劑對Pomalidomide的溶解度決定。?

在本發(fā)明提供的Pomalidomide純化方法中，冷卻溫度不做特別限制，一般為-10℃～25℃。?

在進一步的實施方案中，優(yōu)選溶劑的用量為第一溶劑：Pomalidomide為0.1～40∶1，更優(yōu)選1～20∶1。?