[發(fā)明專利]一種調節(jié)糖酵解和糖異生的方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310182974.1
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN103239736A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 華子春;姚淳
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/16;A61P3/08;A61P3/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 胡錫瑜

技術領域

本發(fā)明屬生物技術領域，具體涉及一種調節(jié)糖酵解和糖異生的方法和用途。

背景技術

葡萄糖是體內必需的營養(yǎng)物，為細胞提供主要的能量來源，因此，血糖水平的穩(wěn)定十分重要，糖代謝失衡會導致包括糖尿病在內的代謝性疾病。體內血糖平衡是由多種因素共同調節(jié)的，其中包括飲食中的糖類的消耗及小腸的吸收速率，外周組織如肌肉、脂肪對糖的吸收，糖在腎小管的損失以及肝臟中清除和釋放糖的速率。在這一系列的過程中，肝臟在血糖穩(wěn)態(tài)中起著關鍵性的作用，通過糖原合成儲存糖，糖酵解消耗糖以及糖原降解和糖異生作用釋放糖的一系列活動來平衡血糖水平[Nordlie?RC等人，1999，Annu?Rev?Nutr?19:379-406]。在肝臟中發(fā)生的糖酵解及糖異生過程是受多種酶的調節(jié)的。其中，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck）及葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）在糖異生過程中發(fā)揮著關鍵的作用，而葡萄糖激酶（Gck）則是糖酵解過程中的重要激酶。

磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck）是糖異生過程中的第一個限速酶，催化草酰乙酸形成磷酸烯醇式丙酮酸。在肝臟中過表達磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck），小鼠表現出高血糖，此外還呈現出肝糖原及肌肉葡萄糖轉運蛋白4（Glut4）mRNA水平降低等與胰島素耐受相關的癥狀，表明在肝臟中過表達磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck）會導致2型糖尿病?[Valera?A等人，1994，Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A?91:?9151-9154]。葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）的作用是催化葡萄糖-6-磷酸水解成葡萄糖，這是糖異生和糖原降解過程中的最后一步，經過葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）催化形成的葡萄糖再在葡萄糖轉運蛋白2（Glut2）的作用下離開肝臟?[van?Schaftingen?E等人，2002，Biochem?J?362:?513-532]。葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）在維持正常血糖的過程中起著關鍵的作用。在糖尿病患者中，由于胰島素耐受或低胰島素血癥，使得葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）基因的表達量上調?[van?de?Werve?G等人，2000，Eur?J?Biochem?267:?1533-1549]。葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白2（Glut2）被轉運進入肝臟后進行的第一個代謝活動就是在葡萄糖激酶（Gck）的催化下被磷酸化成葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸再通過一系列活動進入糖酵解或參與糖原合成?[Agius?L等人，2008，Biochem?J?414:1-18；Wang?R等人，2013，Gene?516:?248-254]。葡萄糖激酶（Gck）主要在肝臟中表達，在其他與血糖調節(jié)有關的組織中也有表達，可以作為葡萄糖的感應器來控制胰島素的分泌?[Matschinsky?FM等人，2006，Diabetes?55:1-12]。葡萄糖激酶（Gck）在血糖的調節(jié)中發(fā)揮著關鍵的作用，人葡萄糖激酶（Gck）基因的突變與年輕的成年發(fā)病型糖尿病2型（MODY2）相關。胰島細胞和肝細胞中的葡萄糖激酶（Gck）基因的缺失都會引起高血糖，導致MODY2?[Postic?C等人，1999，J?Biol?Chem?274:305-315,?Zhang?YL等人，2004，Acta?Pharmacol?Sin?25:1659-1665]。

肝糖代謝異常是糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝綜合癥的主要病理因素。高血糖作為糖尿病的主要臨床癥狀，其產生與肝臟及外周組織對葡萄糖的利用減少、肝糖生成增多有關。因此，針對糖代謝過程中的關鍵酶，有效促進肝臟中糖酵解過程，提高葡萄糖的消耗，抑制肝臟中過度的糖異生，減少內源性葡萄糖的生成，將是治療糖尿病的重要靶向之一和治療關鍵及難點。