[發(fā)明專利]一種埃索美拉唑鈉鹽的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310182077.0
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103214462A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳峰;唐小波
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江貝得藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 王余糧

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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉鹽的制備方法。

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背景技術(shù)：

埃索美拉唑鈉，英文名為Esomeprazole，化學(xué)名為5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉，分子式為C17H18N3NaO3S；分子量為367.4。

埃索美拉唑是奧美拉唑的單一異構(gòu)體，即（S）-異構(gòu)體。通過特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，為壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的的特異性抑制劑。作用部位和機(jī)理：埃索美拉唑?yàn)橐蝗鯄A，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H+/K+-ATP酶（質(zhì)子泵），對基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。

目前，埃索美拉唑鈉的合成一般由埃索美拉唑與強(qiáng)堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行合成，所報道的制備方法有以下幾種：

CN9880616中提到埃索美拉唑在與高濃度氫氧化鈉水溶液在異丙醇中反應(yīng)后，結(jié)晶過濾干燥得到埃索美拉唑鈉。

CN1110477中提到埃索美拉唑在丁酮中與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，室溫結(jié)晶過濾干燥后得到埃索美拉唑鈉。

CN1157614中提到埃索美拉唑與高濃度氫氧化鈉水溶液在乙腈中高溫反應(yīng)后，低溫結(jié)晶過濾干燥得到埃索美拉唑鈉。

這些方法一般存在反應(yīng)時間長、反應(yīng)溫度較高等特點(diǎn)，由于埃索美拉唑在高溫和低pH下非常不穩(wěn)定，易分解變色，故這些方法得到的產(chǎn)品收率不高、且含量較低。

另外：

US2011213155中提到埃索美拉唑在甲醇中與氫氧化鈉水溶液（或甲醇鈉甲醇溶液）反應(yīng)，低溫結(jié)晶過濾，并用異丙醚洗滌干燥后得到埃索美拉唑鈉。

CN10274627中提到埃索美拉唑在無水乙醇中與無水磷酸鈉反應(yīng)后，濃縮干乙醇再加入隋性溶劑進(jìn)行結(jié)晶得到埃索美唑鈉。

以上兩篇專利提及方法雖然反應(yīng)條件溫和，收率和質(zhì)量較好，但從醇中析晶或濃縮干燥得到的是埃索美拉唑鈉醇復(fù)合物，必須用異丙醚或乙酸乙酯等復(fù)合溶劑處理才能得到無溶劑的埃索美拉唑鈉。其缺點(diǎn)是操作復(fù)雜，且溶劑回收工藝繁瑣，不利于工業(yè)化。

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發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)化可行、綠色環(huán)保經(jīng)濟(jì)、具有較好收率和純度的埃索美拉唑鈉制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種埃索美拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1、將埃索美拉唑用有機(jī)溶劑中溶解，加入氫氧化鈉水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑；室溫攪拌下成鹽反應(yīng)并析出埃索美拉唑鈉；

2、降溫、攪拌、過濾、洗滌，減壓干燥得埃索美拉唑鈉成品。

進(jìn)一步的設(shè)置在于：

步驟1中：

所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基酮中的一種或幾種，優(yōu)選采用二氯甲烷。

所述氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量濃度為30～80%，優(yōu)選50%。這是由于水對埃索美拉唑鈉溶解度較大，過低的氫氧化鈉濃度將會降低產(chǎn)品的收率，因此，控制氫氧化鈉水溶液濃度會有效提高產(chǎn)品收率。

所述氫氧化鈉與埃索美拉唑的摩爾比為1:1～3:1，優(yōu)選1.2～1.5。過低的反應(yīng)配比，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化不完全，收率會較低；而過高的反應(yīng)配比，在該反應(yīng)體系中并不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，但由于水的增多會影響產(chǎn)品的收率。本發(fā)明很巧妙的利用了配制氫氧化鈉水溶液所用的水，適量水的存在可除去原料埃索美拉唑帶來的或反應(yīng)過程中生成的一些無機(jī)鹽，從而提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨中的一種或兩種，優(yōu)選采用四丁基溴化銨。

所述四丁基溴化銨與埃索美拉唑重量比為0.1%～5%，優(yōu)選0.3%。四丁基溴化銨會加速反應(yīng)的進(jìn)行，四丁基溴化銨加入量過少，反應(yīng)進(jìn)行非常慢且不能到達(dá)反應(yīng)終點(diǎn)，而過多的加入并不會加快反應(yīng)的速度，反而由于催化劑殘留的增多而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，通過實(shí)驗(yàn)確定，四丁基溴化銨加入量控制在0.1%～5%時，可以獲得最佳的收率和產(chǎn)品質(zhì)量。

所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～40℃，優(yōu)選20～30℃。反應(yīng)溫度過高，由于埃美拉唑的不穩(wěn)定，會降低產(chǎn)品的收率和質(zhì)量；而反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)時間會延長，另考慮到工業(yè)化還會增加生產(chǎn)的動力成本。