[發(fā)明專利]一種螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310182051.6
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號(hào): CN103254120A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞初一;胡祥國;賈月梅;江新濤;余官能;章曉煒;楊錦飛;邱曾燁;趙文博
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07D211/46
• 分類號(hào): C07D211/46;C07D207/12;C07D223/08;A61K31/5386;A61K31/55;A61K31/438;A61K31/407;A61P3/10;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 北京潤平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283
• 代理人: 王崇;劉國平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物及其制備方法與應(yīng)用。?

背景技術(shù)

氮雜糖又稱亞氨基糖、多羥基生物堿、亞胺糖、亞氨基環(huán)多醇，它在結(jié)構(gòu)上可看作是單糖的類似物，即糖環(huán)上的氧原子被氮原子取代了的產(chǎn)物。迄今，人們已從自然界分離出超過200余種這類氮雜糖生物堿。氮雜糖最初作為糖苷酶抑制劑引起人們的興趣，隨著研究的不斷深入，除了糖苷酶抑制活性，人們又發(fā)現(xiàn)了這類化合物對其它與糖相關(guān)的酶的抑制活性，如：糖基轉(zhuǎn)移酶、糖原質(zhì)磷酸化酶、糖核苷異位化酶。基于以上活性，氮雜糖可以用來治療糖尿病，高雪氏病，病毒性疾病，腫瘤等，因而在新藥創(chuàng)制領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。迄今為止，已經(jīng)有多個(gè)氮雜糖類化合物在治療一些重要疾病方面得到應(yīng)用，例如，上市藥物米格列醇（miglitol，II型糖尿病）、美格魯特（Miglustat，高雪氏病），野尻霉素鹽酸鹽（龐培病）以及尚處于臨床試驗(yàn)階段的Forodesine（白血病，BioCryst公司）、BCX-4208/R3421（牛皮癬，羅氏公司）和celgosivir（丙型肝炎，Migenix公司）等。?

目前分離得到氮雜糖可以分為五類，即：多羥基哌啶（Piperidine）生物堿（如NJ），多羥基吡咯烷（Pyrrolidine）生物堿（如DMDP），多羥基雙稠吡咯烷（Pyrrolizidine）生物堿（如Alexine），多羥基吲哚里西啶（Indolizidine）生物堿（如castanosperimine）和多羥基去甲莨菪烷（Nortropane）生物堿（如Calystegine?A₃）。此外，人們還合成了許多氮雜糖的衍生物。雖然人們合成了一些氮雜糖化合物，但獲取更多的活性優(yōu)良的新的氮雜糖化合物任然極其重要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物及其制備方法與應(yīng)用。?

本發(fā)明提供一種螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物，其中，所述螺環(huán)氮雜糖季銨鹽類化合物為式I所示結(jié)構(gòu)的化合物；?

式I?

式I中，R¹和R²各自獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、苯環(huán)上的氫原子被羥基、碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、硝基和鹵素中的至少一種取代的芐基、碳原子數(shù)為2-10的酰基和碳原子數(shù)為2-10的醚基、丙叉、芐叉和環(huán)己叉中的任意一種；R³和R⁴各自獨(dú)立地為氫、芐氧甲基、羥甲基和碳原子數(shù)為1-4的烷基中的任意一種；X為氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、磺酸根離子、硫酸根離子、硫酸氫根離子、硝酸根離子、檸檬酸根離子、乳酸根離子、酒石酸根離子、磷酸根離子、碳酸根離子和碳酸氫根離子中的至少一種；n為1-3的整數(shù)；兩個(gè)m相同或不同，各自為0或1-3的整數(shù)，Y為CH₂、NH、O或S。?

本發(fā)明還提供上述螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物的制備方法，其中，該方法包括如下步驟：?

1）在堿性條件下，將式II所示結(jié)構(gòu)的化合物與式V所示結(jié)構(gòu)的二鹵代物進(jìn)行反應(yīng)，得到式I所示結(jié)構(gòu)的化合物；?

式II式V?

2）將式I所示結(jié)構(gòu)的化合物與路易斯酸或氫化試劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到式Ia所示結(jié)構(gòu)的化合物；?

式Ia?

其中，R¹和R²各自獨(dú)立地為苯基、芐基、苯環(huán)上的氫原子被羥基、碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、硝基和鹵素中的至少一種取代的芐基、碳原子數(shù)為2-10的酰基和碳原子數(shù)為2-10的醚基、丙叉、芐叉和環(huán)己叉中的任意一種；R³和R⁴各自獨(dú)立地為氫、芐氧甲基、羥甲基和碳原子數(shù)為1-4的烷基中的任意一種；X為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；n為1-3的整數(shù)；兩個(gè)m相同或不同，各自為0或1-3的整數(shù)，Y為CH₂、NH、O或S。?

本發(fā)明還提供上述螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物或其藥學(xué)上可接受的水合物或藥物復(fù)合物在制備糖苷酶抑制劑、預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物、預(yù)防和/或治療高雪氏病的藥物、預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物和抗病毒藥物中的應(yīng)用。?

本發(fā)明還提供一種藥物，其中，該藥物的活性成分含有上述螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物或其藥學(xué)上可接受的水合物或藥物復(fù)合物。?

根據(jù)本發(fā)明，其制備方法簡單，并且得到的螺環(huán)氮雜糖季銨鹽化合物對后述各種糖苷酶表現(xiàn)出很好的抑制活性。?

附圖說明

圖1為制備式II-1化合物的化學(xué)反應(yīng)流程圖。?