[發(fā)明專利]全乙酰殼寡糖在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310181032.1
• 申請(qǐng)日: 2013-05-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103222983A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李春霞;管華詩(shī);高麗霞;郝翠;張麗娟;于廣利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/722
• 分類號(hào): A61K31/722;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 青島聯(lián)智專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 37101
• 代理人: 王曉曉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于海洋藥物領(lǐng)域，涉及到全乙酰殼寡糖化合物在制藥中的新用途，具體涉及全乙酰殼寡糖在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該類疾病主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer?disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s?disease，PD）等。阿爾茨海默病作為一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙及各種行為障礙和精神癥狀等；病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性地萎縮，神經(jīng)元數(shù)量大量減少，并可見(jiàn)老年斑（SP）形成，神經(jīng)原纖維結(jié)（NFT）等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿的含量顯著降低。隨著人口老齡化程度的加劇，患阿爾茨海默病的人群逐漸地增多。而阿爾茨海默病不僅給患者自身帶來(lái)巨大的病痛，也給家庭和社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。

根據(jù)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，用于治療AD的藥物主要有神經(jīng)保護(hù)類藥物、膽堿酯酶抑制劑、作用于β淀粉樣蛋白的藥物，作用于tau蛋白的藥物，如tau蛋白過(guò)度磷酸化抑制劑等。獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療AD的藥物僅有谷氨酸受體（N-甲基天冬氨酸）拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑，這些藥物雖然能夠緩解癥狀，但是療效有限，難以逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。因此，研發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物是目前醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的重大問(wèn)題之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供全乙酰殼寡糖在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明所述的全乙酰殼寡糖為聚合度分別為1~10的全乙酰殼寡糖單體化合物中的一種或幾種，本發(fā)明通過(guò)在生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中證明所述全乙酰殼寡糖具有良好的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，可以用于制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明提供了全乙酰殼寡糖在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：全乙酰殼寡糖的制備方法包括以下步驟：向聚合度為1~10的殼寡糖混合物中加入乙酸酐，殼寡糖混合物與乙酸酐的W/V比例為1：5~1：15，冰浴條件下緩慢加入濃硫酸，殼寡糖混合物與濃硫酸的W/V比例為1：1，40~60℃下反應(yīng)5~12h，然后將反應(yīng)混合物倒入乙酸鈉溶液中，萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到聚合度為1-10的全乙酰化殼寡糖。?

所述全乙酰殼寡糖為聚合度為1-10的全乙酰殼寡糖單體中的一種或幾種，所述全乙酰殼寡糖單體的結(jié)構(gòu)式如下：

其中n=0~9。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：所述全乙酰殼寡糖對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：所述全乙酰殼寡糖將谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞活力提高到90%以上。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：所述全乙酰殼寡糖在200μg/mL時(shí)，顯著降低LDH的釋放量，減輕谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：所述全乙酰殼寡糖在200μg/mL時(shí)，顯著抑制谷氨酸引起的ROS的釋放增加，阻止氧化損傷。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：所述全乙酰殼寡糖在200μg/mL時(shí)，顯著抑制谷氨酸引起的線粒體膜電位的降低。

對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：所述神經(jīng)退行性疾病為阿爾茨海默病、帕金森病。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：本發(fā)明通過(guò)一系列生物實(shí)驗(yàn)和藥理實(shí)驗(yàn)證明全乙酰殼寡糖系列化合物對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞損傷具有顯著的保護(hù)作用，表明全乙酰殼寡糖可作為治療藥物應(yīng)用于阿爾茨海默病等相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療。而且，本發(fā)明的全乙酰殼寡糖具有制備簡(jiǎn)單，結(jié)構(gòu)明確，純度較高等諸多優(yōu)點(diǎn)，并且在體外水平上證明其對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞損傷具有顯著的保護(hù)作用，為神經(jīng)保護(hù)類藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的途徑。

結(jié)合附圖閱讀本發(fā)明的具體實(shí)施方式后，本發(fā)明的其他特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將變得更加清楚。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的全乙酰殼二糖的高效液相色譜圖。

圖2為本發(fā)明的全乙酰殼二糖的質(zhì)譜圖。

圖3為本發(fā)明的全乙酰殼二糖的核磁共振氫譜。

圖4a為本發(fā)明的全乙酰殼寡糖單體對(duì)谷氨酸抑制PC-12細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，其中谷氨酸vs空白^##P＜0.01；樣品組vs谷氨酸*P＜0.05，**P＜0.01。