[發明專利]一種卡奈替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201310180647.2
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN103242244A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明專利可參考本申請人同日遞交的另外一件其名稱為“6-氨基-7-羥基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮”的發明專利申請。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種卡奈替尼的制備方法。

背景技術

卡奈替尼(Canertinib，I)，化學名為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉，是由美國輝瑞公司和華納蘭伯特公司聯合研發的一種不可逆的表皮生長因子受體(pan-ErbB)選擇性抑制劑，它能夠結合到ErbB家族所有成員細胞膜表面的三磷酸腺苷結合位點，從而抑制這些受體的活化及其下游有絲分裂信號轉導通路。臨床研究表明本品具有良好的耐受性，可以有效治療復發轉移性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤，與多種抗腫瘤藥聯用均可表現出協同作用。

中國專利第CN1160338C號、第CN1438994A號和第CN1745073A號報道了卡奈替尼的制備方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VIII)為起始原料，堿性條件下與3-(4-嗎啉基)-1-丙醇發生7-位取代反應，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[3-(4-嗎啉基)-1-丙氧基]喹唑啉(IX)；中間體(IX)經過6-位的硝基還原，得到相應的氨基化合物(X)；氨基化合物(X)與丙烯酸或丙烯酰氯發生酰化反應得到卡奈替尼(I)。

另外，《齊魯藥事》2011年30卷第10期第559頁和《中國醫藥工業雜志》2010年41卷第6期第404頁也報道了對上述制備的改進方法，并研究了從7-氟喹唑啉-3-酮(V)經過硝化、氯代和縮合等反應制備中間體(VIII)的方法。

由此看出，目前卡奈替尼的制備主要是通過中間體(VII)分別進行4-位、6-位和7-位的官能轉化來實現的。由于中間體(VII)為含氟化合物，原料不易獲得，步驟較多，且許多步驟需要通過柱層析來分離和純化，因而不適合工業化的要求。

發明內容

本發明的目的在于尋求新的制備途徑，按照綠色化學的原子經濟性合成理念，提供一種改進的卡奈替尼的制備方法，其原料易得，工藝簡潔，經濟環保，有利于該藥品的工業化生產，促進該原料藥的經濟技術的發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種卡奈替尼(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉，I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：6-氨基-7-羥基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(II)和3-(4-嗎啉基)-1-丙醇發生醚化反應生成6-氨基-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(III)，該化合物(III)與丙烯酸或丙烯酰氯進行酰化反應生成7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(IV)，該化合物(IV)與4-氟-3-氯苯胺進行縮合反應制得卡奈替尼(I)。

此外，本發明還提供如下附屬技術方案：

所述縮合反應的原料7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(IV)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩爾比為1∶1-2，優選1∶1.1-1.4。

所述縮合反應的縮合劑為N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-羥基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，優選苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)。