[發明專利]頭孢托羅及頭孢托羅酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310178985.2
• 申請日: 2013-05-15
• 公開（公告）號: CN103275104A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D501/56
• 分類號: C07D501/56;C07D501/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種頭孢托羅(Ia)的制備方法，

Ia頭孢托羅

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：(6R,7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4,2,0]辛-2-烯-2甲酸(part?A)與(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酸巰基苯異噻唑酯(part?B)在有機堿的催化下形成中間體(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-氯甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(II)；所述中間體(II)與三苯基膦在碘化鉀催化作用下制備成中間體季磷鹽(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)；以及所述中間體(III)與3′R-2,3-二氧代-1,3′-二吡咯烷(part?C-1)發生魏梯希反應得到所述頭孢托羅(Ia)。

2.根據權利要求1所述頭孢托羅的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應的原料(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)與3′R-2,3-二氧代-1,3′-二吡咯烷(part?C-1)的投料摩爾比為1:1-5。

3.根據權利要求1所述頭孢托羅的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或丙酮。

4.根據權利要求1所述頭孢托羅的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應所用催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或叔丁醇鉀。

5.根據權利要求1所述頭孢托羅的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應的溫度為0-100℃。

6.一種頭孢托羅酯(Ib)的制備方法，

Ib頭孢托羅酯

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：(6R,7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4,2,0]辛-2-烯-2甲酸(part?A)與(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酸巰基苯異噻唑酯(part?B)在有機堿的催化下形成中間體(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-氯甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(II)；所述中間體(II)與三苯基膦在碘化鉀催化作用下制備成中間體季磷鹽(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)；以及所述中間體(III)與3′R-1′-(5-甲基-2-氧代-[1,3]-二氧雜環戊烯-4-基甲氧羰基)-2,3-氧代-1,3′-二吡咯烷(part?C-2)發生魏梯希反應得到所述頭孢托羅酯(Ib)。

7.根據權利要求6所述頭孢托羅酯的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應的原料(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)與3′R-1′-(5-甲基-2-氧代-[1,3]-二氧雜環戊烯-4-基甲氧羰基)-2,3-氧代-1,3′-二吡咯烷(part?C-2)的投料摩爾比為1:1-5。

8.根據權利要求6所述頭孢托羅酯的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或丙酮。

9.根據權利要求6所述頭孢托羅酯的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應所用催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或叔丁醇鉀。

10.根據權利要求6所述頭孢托羅酯的制備方法，其特征在于：所述魏梯希反應的溫度為0-100℃。