[發明專利]含有改性的賦形劑的藥物組合物

有效

• 申請號: 201310178505.2
• 申請日: 2003-11-17
• 公開（公告）號: CN103272243A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: O·亨德爾;S·M·馬赫科維奇;N·A·沃爾德倫;N·J·布里滕;D·M·肖;A·L·拉里;T·J·耶利格
• 申請（專利權）人: 法瑪西雅厄普約翰有限責任公司
• 主分類號: A61K47/44
• 分類號: A61K47/44;A61K47/14;A61K31/546
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本申請是申請號為200380103616.1、申請日為2003年11月17日、發明名稱為“含有改性的賦形劑的藥物組合物”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥物組合物。更具體地說，本發明涉及藥物上可接受的賦形劑的應用，所述的賦形劑由(i)改性的液體載體和(ii)未改性的載體組成，其中改性的液體載體與基本上不可氧化的載體的體積比為0.00001:99.99999－小于0.01:99.99，它們使得所述組合物具有可預計的持續釋放特性。

背景技術

在藥物領域中，藥物遞送是與藥物活性具有同樣意義的要素。許多在體外活性明顯的藥物或生物活性劑在臨床水平上因不能制備、儲存或或不能將生物活性劑在足夠的時間期限內以有效濃度遞送至作用部位而不能使用。

用于生物活性劑的穩定儲存和有效遞送特性的賦形劑極為有用。本領域技術人員會理解儲存穩定性和有效遞送特性在某種程度上對生物活性劑、給予生物活性劑所針對的狀況和治療對象所呈現的狀況是特異性的。

在下列文獻中考慮到了持續釋放或基于油的制劑：WO97/49402(Vlaminck)；WO94/00105(Sabater)；US4,297,353(Hawkins)；US5,019,395(Mahjour)；US5,739,159(Wolf)；US5,162,057(Akiyama)；WO96/20698(Levy)；將這些文獻的教導引入本文作為參考。還引入了WO98/41207(Brown)作為參考，在該文獻中提出了將抗生素經皮下給藥入動物耳部。

US5,721,359中公開了分子結晶頭孢噻呋游離酸(CCFA)，它是用于哺乳動物且特別是可食用動物(例如牛、綿羊、山羊和豬)的頭孢菌素類抗生素。該專利提示可以生產CCFA的油混懸液以便對可食用動物給藥，其中所述的油為植物油。該專利中公開的這些油以其天然形式使用。這種分子超過其它抗生素、特別是頭孢噻呋家族的那些抗生素的優點在于可以將其用于制備持續釋放藥物組合物。然而，US5,721,359中所述制劑的持續釋放特性在使用天然植物油的直接的生產后產物釋放活性藥物方面不易于預計和再現。US專利申請2002/0110561中公開了由a)改性的液體載體和b)基本上不可氧化的載體組成的持續釋放制劑，其中改性的液體載體與基本上不可氧化的載體的體積比為0.01:99.99－90:10，這為該組合物提供了可預計的持續釋放特性。

盡管有上述教導，但是本領域中仍然存在對提供生物活性物質的持續釋放遞送且其中釋放特性在制備產品后立即可預計和可再現的藥物組合物的需求。

發明內容

我們令人意外地發現一種組合物，包括：

(a)1－3種生物活性劑；和

(b)賦形劑，包括：

(i)改性的液體載體；和

(ii)未改性的液體載體；

該組合物提供了理想的釋放特性，其中改性的液體載體與不可氧化的載體的體積比低至0.00001:99.99999。因此，本發明提供了新的藥物組合物，它使生物活性成分持續釋放且其中釋放特性在制備產品后是立即可預計的。更具體地說，通過使用極低比例的改性的液體載體相對于不可氧化的載體獲得這種可預計的特性。

本發明的一個實施方案提供了藥物組合物，包括：

(a)1－3種生物活性劑；和

(b)賦形劑，包括：

(i)改性的液體載體；和

(ii)未改性的液體載體，

其中改性的液體載體與未改性的液體載體的體積比為0.00001:99.99999－小于0.01:99.99且其中制備該組合物后可以立即將所述組合物對宿主給藥，使得1－3種生物活性劑持續釋放。

在另一個實施方案中，所述的生物活性物質為CCFA且賦形劑中的改性的液體載體為改性的不飽和油，諸如改性的棉子油，且未改性的液體載體為天然完全飽和的油，諸如飽和的椰子油。

本發明的另一個實施方案提供了藥物組合物的生產方法，包括改性液體載體并將所述的改性的液體載體與未改性的液體載體合并得到賦形劑的步驟。然后將所述的賦形劑與生物活性物質合并而得到所述的藥物組合物。按照該方法，通過使用化學、物理或機械方式或其組合對不飽和的油進行改性而產生與其原始或未改性形式相比具有更高水平的氧化產物的載體。該方法的一個實施方案包括使用加熱和γ射線的組合。此外，可以在合并步驟之前、之后或既在合并步驟之前也在合并步驟之后進行該方法的改性步驟。

該方法的一個更具體的方面包括下列步驟：