[發明專利]一組取代的苯甲酰胺類的肝X受體的激動劑及用途

有效

• 申請號: 201310178186.5
• 申請日: 2013-05-15
• 公開（公告）號: CN104151287B
• 公開（公告）日: 2018-07-13
• 發明（設計）人: 司書毅;李霓;李東升;許艷妮;李永臻;劉暢;馮婷婷;姜威;劉偉;王智敏;賀曉波;巫曄翔;王瀟
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D321/10
• 分類號: C07D321/10;C07D471/04;C07D215/48;C07D237/32;C07D295/155;C07D317/68;C07D239/90;C07D495/04;C07D209/12;C07D405/12;C07D319/18;C07D211/58;C0
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 唐寧

本發明涉及一組作為肝X受體的激動劑的新型化合物及含有該類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，還涉及制備該類化合物及其組合物的方法。本發明公開了該類化合物作為藥理活性物質的用途，特別是在治療動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、高膽固醇血癥、冠心病等心血管疾病，和肥胖、糖尿病、代謝綜合征，阿爾茨海默等神經退行性疾病以及免疫相關疾病等方面具有重要用途。

技術領域

本發明涉及一組取代的苯甲酰胺類化合物及制備方法，特別涉及其作為肝X受體的激動劑及用途。

本發明還涉及所述化合物的藥物組合物。

背景技術

肝X受體(Liver X receptors，LXRs)是由配體激活的轉錄因子，屬于核受體超家族成員。LXRs最初由Willy于1994年從人肝cDNA文庫中分離得到(P.J.Willy等人，LXR，anuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway,Genes Dev9(1995)：1033-1045.)，其與視黃醇類X受體(Retinoid X receptor，RXR)形成異源二聚體，在與配體結合時，通過與靶基因的調控區域結合，激活靶基因的表達。由于起初沒有發現LXRs的天然配體，LXRs也被稱為“孤兒受體”。LXR亞家族包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)兩個異構體，二者功能相似并且無論在DNA結合域(DNA binding domain，DBD)還是在配體結合域(ligand binding domain，LBD)，氨基酸序列上均具有78％的相似性(S.M.Ulven等人，LXR is crucial in lipid metabolism，Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids73(2005)：59-63.)。

LXR的內源性激動劑是氧化類膽固醇的衍生物，也稱作氧固醇(oxysterol)，如24(S)，25-EC和22(R)-HC(J.M.Lehmann等人，Activation of the nuclear receptor LXR byoxysterols defines a new hormone response pathway,J Biol Chem272(1997)：3137-3140.和J.L.Collins等人,Identification of a nonsteroidal liver X receptoragonist through parallel array synthesis of tertiary amines，J Med Chem45(2002)：1963-1966.)。大部分氧固醇具有LXRα和LXRβ二者的激動劑性質。除了天然的激動劑之外，合成類化合物如TO901317和GW3965，它們在LXRα和LXRβ上同樣具有激動活性(J.R.Schultz等人，Role ofLXRs in control of lipogenesis，Genes Dev14(2000)：2831-2838.和J.L.Collins等人，Identification of a nonsteroidal liver X receptoragonist through parallel array synthesis of tertiary amines，J Med Chem45(2002)：1963-1966.)。LXR調控參與多種細胞中膽固醇代謝相關的諸多靶基因的表達，已成為細胞內固醇水平的關鍵感應元件。在膽固醇過載的時候，LXR觸發各種適應機制來調節體內的膽固醇水平，包括促進膽固醇逆轉運，促進膽汁膽固醇的分泌，抑制腸內對于食物中膽固醇的吸收，以及抑制膽固醇的從頭合成等方面，對于維持機體膽固醇內環境穩態起到重要的作用。另外，LXRs還參與調節機體其他生理活動，包括糖代謝、脂肪酸代謝、巨噬細胞的天然免疫和炎癥反應等。

LXR對膽固醇轉運及代謝的調節