[發明專利]一種抗病毒藥物組合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201310176233.2
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN103211826A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 李國棟;楊喜鴻;蘇葳;姚建堤
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K47/38;A61P31/16;A61P31/18;A61K31/513
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及治療的藥物組合物，它包含替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽和拉米夫定，本發明還涉及含有所述藥物組合物的制備方法及其新用途，包括防治各種流感上的用途。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（fovir?disoproxil?fumarate,TDF）,其化學名為：9-[(R)-2-[[雙[[（異丙氧基羰基）氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽（1∶1）,其結構如下式1：

式1

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是由美國Glead?Scierices公司研發，是用于治療HIV感染的核苷酸類逆轉錄抑制劑。在臨床應用方面，德國學者van?Bommel等報告了對應用拉米夫定（LAM）耐藥后，換用阿德福韋酯（ADV）再次出現耐藥的10例慢性乙型肝炎病人，進行了超過12月的富馬酸替諾福韋二吡呋酯單一治療。研究結論顯示：富馬酸替諾福韋二吡呋酯單一治療對ADV相關及合并的不同耐藥變異位點的HBV-DNA均有顯著的抗病毒作用。

目前已經上市的替諾福韋二吡呋酯可藥用鹽為富馬酸鹽，但替諾福韋二吡呋酯的其他藥用鹽也具有同樣的藥物活性，這些鹽包括：替諾福韋二吡呋酯琥珀酸鹽、替諾福韋二吡呋酯L-酒石酸鹽、替諾福韋二吡呋酯草酸鹽、替諾福韋二吡呋酯糖二酸鹽、替諾福韋二吡呋酯檸檬酸鹽、替諾福韋二吡呋酯水楊酸鹽、替諾福韋二吡呋酯磷酸鹽等。

拉米夫定（LAM），其化學名為：(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，結構如下式2：

式2

拉米夫定是臨床應用中療效較好的、具代表性的核苷類似物。它的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用，因此適用于慢性乙型肝炎。對大多數乙型肝炎患者的血清HBV?DNA檢測結果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復制，其抑制作用持續于整個治療過程。同時使血清轉氨酶降至正常，長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。

然而至今，替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽和拉米夫定聯合用藥治療慢性乙型肝炎未有報道。

因此，本發明將兩者結合使用，治療慢性乙型肝炎取得了良好的治療效果，為此本發明提出將兩者聯合制備成一種復方藥物制劑，以方便患者服用。

本發明意外的發現，將兩者聯合制備成復方藥物制劑，有使血清轉氨酶降至正常的作用，同時可抑制核苷酸逆轉錄酶，所以在整個治療過程中二者聯合可以起到更好的效果。

本發明的藥物組合物，既降低了藥物成本，在治療上給患者帶來新的福音。在本發明過程中，還驚奇的發現該藥物組合物在防治病毒引起的流感也有很好的效果。

發明內容

本發明的目的是提供一種含有替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽和拉米夫定兩種藥物活性成分的藥物組合物。

本發明的另一目的是提供上述藥用組合物的制備方法。

本發明還有一個目的是提供該藥物組合物的新用途。

本發明的藥物組合物，可以制成經口服用的藥物制劑，也可制成非胃腸道給藥的藥物制劑。

本發明的藥物組合物，在制成口服劑型時，其藥物制劑中含有替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽10～500mg，拉米夫定10～500mg。優選替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽50～300mg，拉米夫定50～300mg；特別優選替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽300mg，拉米夫定150mg。

本發明的藥物組合物，在制成注射劑型時，其藥物制劑中含有替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽10～300mg，拉米夫定10～150mg。優選替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽10～100mg，拉米夫定10～50mg；特別優選替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽50mg，拉米夫定25mg。

以上所述替諾福韋二吡呋酯藥用鹽的含量在投料時均以替諾福韋二吡呋酯的含量計，如替諾福韋二吡呋酯藥用鹽的的投料量折算成替諾福韋二吡呋酯的含量為10-500mg,50-300mg,300mg,或,10-300mg,10-100mg,50mg。

本發明的藥物組合物，根據需要，還可加入藥物可接受的載體，其占組合物的重量百分比可以是0.1%-99.9%。