[發明專利]氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含該化合物的藥物組合物

無效

• 申請號: 201310176132.5
• 申請日: 2008-09-19
• 公開（公告）號: CN103254126A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 吳國璋
• 申請（專利權）人: 蘇州澤璟生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/4412;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

本申請是申請日為2008年9月19日、申請號為201110302329.X、發明名稱為“氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含該化合物的藥物組合物”的發明專利申請的分案申請。

申請號為201110302329.X的申請是申請日為2008年9月19日、申請號為200810200106.0、發明名稱為“氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含該化合物的藥物組合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及含該化合物的藥物組合物。

背景技術

已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO2000/042012中公開了一類ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治療癌癥以及相關疾病中的用途。

ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發現是c-RAF激酶的抑制劑，之后不斷的研究發現它還能抑制血管內皮生長因子-2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生長因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr?Pharm?Des2002;8:2255–2257)，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項針對晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究中的卓越表現，2005年12月被FDA快速批準用于治療晚期腎細胞癌，2006年11月在中國上市。

然而，本領域仍需要開發對raf激酶有抑制活性、或更好藥效學性能的化合物。

發明內容

本發明的目的就是提供一類新型的具有raf激酶抑制活性和更好藥效學性能的化合物及其用途。

在本發明的第一方面，提供了一種式(I)所示的氘代的ω-二苯基脲化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

式中：

R¹是鹵素(如F,Cl,或Br)，一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

R²是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基，或者部分或全部鹵素取代的C1-C4烷基；

R³是氫、氘、或鹵素(如F,Cl,或Br)；

R⁴是氫、氘，或鹵素(如F,Cl,或Br)；

R⁵是氫、氘、或鹵素(如F,Cl,或Br)；

R⁶是氫、氘、或一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

R⁷是氫、氘、或一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

附加條件是R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷中至少一個是氘代的或氘。

在另一優選例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量（0.015％），較佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于99%。

在另一優選例中，式(I)化合物至少含有1個氘原子,更佳地3個氘原子，更佳地5個氘原子。

在另一優選例中，R⁶或R⁷分別獨立地選自：氘代的甲基、或氘代的乙基；更佳地，選自一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、或五氘乙基。

在另一優選例中，一個或多個R⁴是氘。

在另一優選例中，一個或多個R⁵是氘。

在另一優選例中，所述化合物是選自下組的優選化合物：

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-1',1',1'-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-1',1'-二氘甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲；

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-1'-氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；