[發明專利]復方甘草酸苷膠囊組合物

有效

• 申請號: 201310174921.5
• 申請日: 2013-05-13
• 公開（公告）號: CN103230407A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 王大光;李迪
• 申請（專利權）人: 王大光;李迪
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/36;A61K9/48;A61P17/00;A61P1/16;A61K31/198
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種復方藥物組合物，特別涉及一種含有甘草酸苷，甘氨酸，蛋氨酸的膠囊藥物組合物。

背景技術

復方甘草酸苷為一種已經上市的復方藥物。其活性成分為：甘草酸苷，甘氨酸，蛋氨酸，適用于治療慢性肝病，改善肝功能異常。可用于治療濕疹、皮膚炎、蕁麻疹。甘氨酸及蛋氨酸可以抑制或減輕由于長期大量使用甘草酸苷可能出現的電解質代謝異常所致的假性醛固酮癥狀。目前上市的產品包括片劑，膠囊劑。

目前上市的復方甘草酸苷膠囊，每粒含:

甘草酸苷??25mg

甘氨酸????25mg

蛋氨酸????25mg

甘草酸苷具有抑制兔的局部過敏壞死反應及抑制瓦茨曼現象等抗過敏作用。對皮質激素，有增強激素的抑制應激反應作用，拮抗激素的抗肉芽形成和胸腺萎縮作用；甘草酸苷可以直接與花生四烯酸代謝途徑的啟動酶—磷脂酶A₂結合以及與作用于花生四烯酸使其產生炎性介質的脂氧合酶結合，選擇性地阻礙這些酶的磷酸化而抑制其活化。甘草酸苷在體外試驗中具有以下免疫調節作用：(1)對T細胞活化的調節作用；(2)對Y干擾素的誘導作用；(3)活化NK細胞作用；(4)促進胸腺外T淋巴細胞分化作用。

在體外初代培養的大白鼠肝細胞系，甘草酸苷有抑制由四氯化碳所致的肝細胞損傷作用。在小白鼠MHV（小白鼠肝炎病毒）感染實驗中，給予甘草酸苷可以延長其生存日數。在兔的牛痘病毒發痘阻止實驗中，有阻止發痘作用；在體外實驗系中，也觀察到了抑制皰疹病毒等的增殖作用，以及對病毒的滅活作用。

有報道稱甘氨酸及蛋氨酸可以抑制給大白鼠口服甘草酸苷引起的尿量和鈉排泄減少。

甘草酸苷動物體內藥代動力學實驗顯示，給小白鼠口服甘草酸苷，1小時后血中濃度達最高值，以后緩慢減少，6小時后減至最高值的59%。12小時后血中濃度再次升高，以后又逐漸下降。

人體內藥代動力學研究顯示，甘草酸苷加水分解物甘草次酸在給藥后血中濃度出現兩次高峰，第一次在用藥后1-4小時間出現，第二次在10-24小時間出現。

復方甘草酸苷的副作用主要包括假性醛固酮癥：如出現低血鉀癥、血壓上升、鈉及液體貯留、浮腫、尿量減少、體重增加等假性醛固酮增多癥狀；另外，還可出現脫力感、肌力低下、肌肉痛、四肢痙攣、麻痹等橫紋肌溶解癥的癥狀。

由于甘草酸苷在吸收代謝過程中的上述特點，致使服用過程中患者血藥濃度波動嚴重，容易加重肝臟負擔，產生副作用，而且不利于藥物的吸收利用。

本發明經過研究，篩選出一種新的膠囊劑配方，并通過為本發明配方設計的制備方法，制成一種新的復方甘草酸苷膠囊組合物，使藥物吸收峰達到平穩，增加療效，降低了副作用；同時通過配方的篩選，保證藥物顆粒的流動性，增加藥物的穩定性和儲藏周期，解決了現有復方甘草酸苷膠囊存在的上述問題。

發明內容

本發明提供一種復方甘草酸苷膠囊組合物，本發明所述組合物，其配方組成如下：

配方中，因主要活性成分甘草酸苷水溶性差且不穩定，在制備時以甘草酸單銨鹽形式投料。

本發明最主要的特征是在配方中加入了聚乳酸。聚乳酸又名：乳酸低聚物、聚丙交酯，其分子量為1萬～15萬；本發明使用外消旋聚乳酸，英文名稱為DL-Polylactide(D,L-PLA，PDLLA)；外消旋聚乳酸屬無定型聚合物，玻璃化轉變溫度為50～60℃，特性粘數IV(dl／g)范圍為0.2～7。該聚合物無毒、無刺激性，具有良好的生物相容性、可塑性和控釋作用，市場上有銷售。

本發明還提供一種復方甘草酸苷膠囊組合物的制備方法，包括：將聚乳酸和甘草酸單銨鹽混合均勻，加熱至熔融并攪拌或剪切均勻，冷卻，粉碎，再與DL-蛋氨酸，甘氨酸，羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素混合均勻，用水作潤濕劑，制軟材，進一步制成顆粒，干燥后加入硬脂酸鎂總混，裝入空膠囊，即得。

本發明將聚乳酸和甘草酸單銨鹽混合加熱至熔融，兩者分子間結合更加緊密，調節活性成分在體內的釋放速度，從而達到調節藥物吸收的目的。

本發明人除在配方中添加了重要成分聚乳酸之外，還對處方的其他成分進行了深入的研究，以達到本發明的目的。本發明在研究過程中，以膠囊內容物的外觀性狀、流動性，膠囊的平均裝量、崩解時限及溶出度等為考察指標，對稀釋劑和崩解劑等輔料的種類和用量進行了篩選研究，最終根據實驗結果確定了本發明的處方和制備工藝。

本發明的處方篩選過程如下：