[發明專利]一種西他列汀的工業化生產方法

在審

• 申請號: 201310174344.X
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN103232455A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 劉欽松;陳世杰;王紹文;張叢叢;劉孟剛;郭寶柱
• 申請（專利權）人: 聊城九州和谷生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;B01J31/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種西他列汀的工業化生產方法。

背景技術

西他列汀(sitagliptin)是FDA批準上市的一種新型抗II型糖尿病藥物，是第一個用于治療II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制劑藥物，西他列汀作用機制不同于以往的口服降糖藥，它通過提高糖尿病患者自身胰島β細胞產生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌，從而控制糖尿病患者的血糖水平，臨床研究表明西他列汀是一個口服有效、市場前景良好的藥物，單用或與二甲雙胍、吡格列酮合用都有顯著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反應少；西他列汀(sitagliptin)結構式如圖1所示。

目前關于西他列汀的合成尤其是其游離堿的合成存在成本高、操作復雜等缺陷，無法大規模生產；西他列汀游離堿結構式如圖2所示。

wo2005020920及wo2005097733公開了以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氫-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪為起始原料，以銠和銥等貴金屬的二茂鐵類手性配體絡合物為手性催化劑對雙鍵進行催化加氫還原可得到高手性純度的西他列汀游離堿，反應方程式如圖3所示。

該方法簡單、易操作，但昂貴的金屬催化劑不易回收，不能套用，導致西他列汀游離堿的生產成本非常高，不適合工業化生產。

CN201010126341公開了以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氫-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪在pd/c催化劑形成硼氫化物存在下發生加氫反應生成混旋西他列汀游離堿，再用拆分劑D-酒石酸拆分，獲得R-西他列汀酒石酸鹽，中和R-西他列汀酒石酸鹽后得到高手性純度的西他列汀游離堿反應方程式如圖4所示。

該工藝方法簡單、易操作、也無需使用昂貴的手性金屬催化劑，但是因產物手性純度較低，需使用手性拆分劑進行拆分，工藝較復雜，收率較低，該工藝用于工業化生產仍有一定難度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術的不足，提供一種西他列汀的工業化生產方法。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種西他列汀的工業化生產方法以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氫-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪為起始原料，其特征在于，所述7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氫-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪在催化量的(S)-聯萘二苯膦及三氯化釕存在下發生不對稱催化氫化反應，生成高光學純度的西他列汀游離堿ee＞95％；在甲基叔丁基醚中上述所制得的高光學純度的西他列汀游離堿與磷酸成鹽制得西他列汀，ee＞99％。

上述制備方法用化學反應方程式表示如圖5所示。

根據本發明的進一步實施方案：其特征在于，所述不對稱加氫反應在溫度-10℃-90℃，優選45-65℃；氫化壓力20psi-1500psi，優選80psi-200psi；反應時間12-36h，優選20-30h；催化劑(S)-聯萘二苯膦的用量為0.01mol-10mol/％，優選0.05mol-0.4mol/％及三氯化釕的用量為0.01mol-10mol/％，優選0.05mol-0.4mol/％及在如下溶劑中進行；所述催化加氫反應在如下溶劑中進行，如低沸點：甲醇、乙醇、異丙醇、六氟異丙醇、三氟乙醇以及四氫呋喃，甲基叔丁醚及其上述溶劑的混合物，優選甲醇及乙醇；結晶溫度為0-15℃，優選0-5℃，磷酸濃度為0.1-1mol/l，優選0.3-0.6mol/l。

本發明與現有技術相比有如下優點：

本發明提供了一種西他列汀的工業化生產方法，使用S-(-)-1，1，-聯萘-2，2，-二苯膦手性配體制備的手性釕金屬催化劑，在大大降低成本的同時制得了高手性純度的西他列汀，省去了用非手性催化劑和非手性還原劑如pd/c、硼氫化物等氫化需用手性拆分劑拆分的繁雜處理過程，結合了用手性貴金屬催化劑催化氫化產物手性純度高、收率高，和用非手性催化劑和非手性還原劑如pd/c、硼氫化物等氫化成本較低的優點；去除了用昂貴的二茂鏈類手性配體制備的手性貴金屬催化劑成本高，及用用非手性催化劑和非手性還原劑，如pd/c、硼氫化物等氫化產物手性純度較低，需用手性拆分劑拆分工藝較復雜及收率較低的缺點。