[發明專利]胃酸分泌的快速作用抑制劑

有效

• 申請號: 201310174056.4
• 申請日: 2007-01-25
• 公開（公告）號: CN103463096A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 約翰.P.蓋布爾;菲利普.柯克霍夫
• 申請（專利權）人: 耶魯大學
• 主分類號: A61K31/555
• 分類號: A61K31/555;A61K33/30;A61K31/315;A61K31/44;A61K31/60;A61K45/00;A61P1/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

本申請是申請號為200780003661.8的中國專利申請(國際申請日：2007年1月25日，國際申請號：PCT/US2007/001950，發明名稱：胃酸分泌的快速作用抑制劑)的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥學可接受鋅鹽的用途，所述鋅鹽優選為單獨或任選與一種或多種蛋白泵抑制劑(PPI)、H2阻斷劑、抗-幽門螺旋桿菌(H.pylori)抗生素/抗微生物劑、細胞保護劑組合，或本文其它地方所述的組合藥物組合的水溶性鋅鹽，所述鋅鹽用于提供任選的減少胃酸分泌的任選長時程的快速作用，包括胃底的酸分泌(通過抑制小泡(vacuolar)H⁺-ATP酶)，和胃的上部區域的酸分泌(通過抑制H⁺/K⁺-ATP酶)，因而在靜息期期間升高胃的pH值，并且在分泌期期間減少胃酸釋放時程，和用于治療包括胃食管反流疾病(GERD)、非侵蝕性反流疾病(NERD)、Zollinger-Ellison綜合征(ZE病)、潰瘍病和胃癌疾病，并阻止或減少潰瘍病的發生可能性。此外，本發明方法可用于治療對質子泵抑制劑(PPI)無反應的患者，并且作為傳統治療的替代方法，或治療由快速或完全抑制促分泌物誘導的酸分泌所引起的疾病。

相關申請

本申請要求2006年1月27日的美國臨時申請US60/762,595，2006年2月3日提交的US60/764,834和2006年10月11日提交的US60/850,891的優先權，每個所述申請在此處全部引入作為參考。

發明背景

哺乳動物胃壁細胞的0.16N濃鹽酸的產生包括神經和激素調節反饋環路的復雜組合^1-3。在細胞激活后，存在復雜的離子的細胞轉移，從而形成酸^4-7。這些成分中任意一種的破壞(分泌受體、或離子轉運體)可導致酸分泌的停止或酸分泌過多。后者中，每年超過三千萬患者患有胃酸相關疾病，并且患者數量逐年增加^8-11。臨床上，酸的不受控制的釋放或連續的分泌過多可導致胃和腸上皮兩者均改變，但是在更嚴重的情況下，可導致食道糜爛，這可導致組織化生和死亡^12-14。最近也出現了證據，表明高酸分泌性狀態的復發期延長可導致胃類癌的形成¹⁵。

在嘗試設計阻止胃酸分泌過多的治療中，近年來使用了許多方法，其中兩種最成功的是：a)胃壁細胞底外側膜上組胺受體的抑制，b)靶向H,K-ATP酶的質子泵特異性藥物(也稱質子泵抑制劑；PPI)^16-18。兩種治療均極大地改善了患有這種疾病的患者的生活質量，然而當仍然服用藥物時經歷復發疾病的患者數量一直在增加^19,20。盡管這些治療有高度的有效性并在全世界的臨床上使用，但是也有胃酸相關疾病的治療失敗的報道，并且癥狀緩解的發生程度和速度對于患者是十分重要的²¹。估計約30％的GERD患者服用PPI的標準劑量時仍有癥狀²²。此外，PPI藥物具有較短的血漿半衰期，常導致夜間酸突破(breakthrough)²³。在一般給藥方案4-5天后，PPI的治療口服劑量到達穩態并從而到達最大有效濃度²⁴。PPI藥物的這種緩慢并且累積作用的發生與它們僅抑制當PPI藥物存在時有活性的泵的能力有關。在PPI給藥后，有酸分泌的恢復，這是部分地由酶的從頭合成所導致的²⁵。

鋅是飲食的重要部分，所有細胞需要鋅以維持膜的完整性和功能。細胞內鋅的缺乏導致細胞凋亡事件和細胞死亡^26-30。之前的研究探索了鋅在保護性屏障又稱胃表面的粘液凝膠層的增殖和產生中的潛在作用^31-34。這些研究錯誤地將胃酸分泌的減少歸咎于凝膠層厚度的增加^33-35。

胃酸幫助蛋白消化；促進離子、鈣和維生素B12的吸收；并且阻止細菌的過度生長。當酸和蛋白水解酶的濃度超過粘膜的防御機制時，潰瘍發生。為了避免伴隨這些嚴重病癥的傷害，胃酸需被神經(例如乙酰膽堿)、激素(例如胃泌素和生長激素促泌素受體)，和旁分泌(例如組胺和生長抑制激素)多重通路，并且最近地通過鈣敏感受體精細調節。任何調節通路的任何長期的改變導致細胞和阻止的破壞和臨床表現，例如胃潰瘍，或胃食管反流疾病(GERD)。通常使用兩種方法治療胃酸過度產生：a)外科手術，通過去除神經元件(迷走神經切斷術)或b)藥理學，既可通過組胺2受體拮抗劑，也可通過質子泵抑制劑(PPI's)，或兩者組合。