[發明專利]一種阿法替尼的制備方法

無效

• 申請號: 201310173417.3
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103254182A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種阿法替尼(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：首先4-氟-3-氯苯胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進行縮合反應形成希夫堿(III)，然后所述希夫堿(III)直接和2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)進行環合反應，制得阿法替尼(I)。

2.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的原料4-氟-3-氯苯胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的投料摩爾比為：1∶1-2。

3.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的催化劑為甲酸、乙酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸。

4.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溫度為0-150℃。

5.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環、1，2-二氯乙烷、二甲亞砜或四氫呋喃。

6.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述環合反應中，2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)與4-氟-3-氯苯胺的投料摩爾比為1∶1-2。

7.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述環合反應的溫度為0-150℃。

8.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述環合反應的溶劑為甲酸、乙酸或上述兩種酸分別與甲苯形成的混合溶劑。

9.根據權利要求1所述阿法替尼的制備方法，其特征在于：所述環合反應的后處理所涉及的堿性中和劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉、氨水或三乙胺。