[發明專利]一種坎格列凈的新的制備方法

在審

• 申請號: 201310173324.0
• 申請日: 2013-05-13
• 公開（公告）號: CN104151306A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 王海勇;肖鵬;但飛君
• 申請（專利權）人: 北京新天宇科技開發有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及一種藥物的合成方法，更具體地為一種合成1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯（坎格列凈）的新方法。

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背景技術

隨著生活方式和經濟條件的改變，全球血糖水平和糖尿病發病率逐年升高。糖尿病主要分為胰島素絕對不足的1型糖尿病和胰島素相對不足的2型糖尿?。═2DM）。糖尿病患者中約有90~95%屬于T2DM。T2DM的患病病率顯著增加，預計到2025年，達到成年人口總數的7.1%。持續的高血糖會導致許多并發癥，如視網膜、腎臟、神經系統及微血管并發癥等，糖尿病已成為威脅人類生命健康最可怕的殺手之一，其巨額的醫療支出給社會造成了嚴重的經濟負擔。盡管在過去對糖尿病藥物研發取得了很大的進步，但是糖尿病藥物市場儼然已經成為高速增長的大市場，相關新藥的研發早已成為國際藥學界的研究熱點。

目前，治療糖尿病的藥物主要有胰島素分泌促進劑（磺酰脲類、瑞格列奈）、胰島素增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）、DPP-4抑制劑以及胰島素等。此類藥物的靶器官集中在肝臟、小腸或是胰腺，其降糖方式多是通過降低葡萄糖的合成或小腸對葡萄糖的吸收等，常存在療效低、副作用大等問題。因此，開發作用于新靶點、避免傳統抗糖尿病藥物副作用、對胰島β細胞具有保護作用的新型抗糖尿病藥物已成為國際藥學界共同關注和期待解決的重大課題。

盡管目前口服糖尿病藥物作用機制多種多樣，但卻忽略了腎臟在調節血糖重吸收方面的重要作用。1835年，Ehrenkranz?等研究者首次從蘋果樹的根皮中提取了根皮苷（phlorizin）可以抑制紅細胞、腎臟及小腸葡萄糖運輸，在動物實驗中表現出降低空腹血糖、提高胰島素敏感性的作用，且造成低血糖的不良反應較少，后經證明為一種SGLT競爭性抑制劑。1987?年，Rossetti等就提出增加腎臟葡萄糖排出治療糖尿病的假設?，F代研究表明，腎臟主要通過葡萄糖氧化利用、糖異生以及葡萄糖重吸收這三條途徑調節著體內血糖的平衡，其中葡萄糖重吸收在維持人體血糖的穩定中起著關鍵的作用。人體參與葡萄糖吸收和重吸收的轉運體分屬兩類基因家族，?即葡萄糖易化轉運體(?GLUT)?或SLC2?基因家族和鈉-葡萄糖偶聯的轉運體(?SGLT?)或SLC5基因家族。GLUT?負責葡萄糖的被動轉運，?順濃度梯度將細胞內的葡萄糖轉運至組織液，這一過程不需耗能。SGLTs家族成員中目前已知與鈉葡萄糖轉運相關的有6個。SGLT1和SGLT2?是研究和了解最多的參與葡萄糖吸收和重吸收的SGLT。SGLT1全稱為鈉-葡萄糖1型轉運體，主要分布在小腸、腎臟、心臟和腦，其主要生理功能為在小腸完成對葡萄糖的吸收。SGLT2?全稱為鈉-葡萄糖2型轉運體，特異性地分布在腎臟近曲小管S1部位，承擔著約90%葡萄糖的重吸收任務，以幫助機體保留葡萄糖以滿足能量需求，剩余10%由位于近曲小管S3部位的SGLT1完成（附圖1）。對于糖尿病患者來說，通過這一途徑保留過多的葡萄糖于體內會引起機體持續的高血糖狀態。因此，服用抗SGLT2藥物可以抑制體內腎臟對葡萄糖的重新吸收，增加尿液中葡萄糖的排出量從而達到治療目的。

SGLT2作為一個新型的糖尿病治療靶點，與傳統的治療機制，如注射外源性重組胰島素、提高組織對胰島素的敏感性、改善胰島β細胞功能以及減少碳水化合物的吸收等不同，SGLT2抑制劑可以從尿中排出體內多余的葡萄糖達到能量的負平衡，具有改善β細胞功能、提高胰島素敏感性、降低患者體重、心血管疾病及低血糖風險小等優點。因此，?SGLT2成為目前熱門研究的降血糖靶點。