[發明專利]一種促進腫瘤干細胞分化的基因藥物及其應用

有效

• 申請號: 201310173017.2
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103285405A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 劉根桃;蔣欣泉
• 申請（專利權）人: 上海市肺科醫院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 竺路玲

技術領域

本發明涉及一種治療腫瘤的基因藥物，尤其涉及一種促進腫瘤干細胞分化的基因藥物及其應用。

背景技術

傳統的腫瘤治療方法包括化療、放療和手術等，但從臨床的治療效果來看，都不能徹底根治腫瘤。而且由于放、化療的非特異性殺傷作用，對機體的毒性較大，而且長期使用會產生腫瘤組織的治療耐受。手術對早期腫瘤病人療效明顯，但由于很多腫瘤發現晚，無法實施，并且術后的復發和轉移問題一直困擾著外科醫生。如果抓住腫瘤細胞與正常細胞之間基因表達的不同，采用病毒介導轉染的方法，調整腫瘤細胞內基因的表達，通過調控生理功能的方式，特異性地達到抑制腫瘤細胞的目的。這種所謂基因治療的方法具有效率高、特異性強以及對正常組織毒性低的優點。自1990年美國NIH開展世界第一個基因治療臨床試驗以來，在此后的十幾年間，基因治療作為一個給人類帶來巨大希望的全新領域，其研究蓬勃發展，備受矚目。截至目前，已有1020項基因治療的臨床試驗在全世界5大洲23個國家開展。2004年，世界第一個腫瘤基因治療藥物在中國深圳誕生，使基因治療作為一種新療法應用于臨床成為現實，使世界基因治療的發展進入了一個新階段。

為了開拓腫瘤治療的基因藥物，國際上多家知名的實驗室正在積極研究腫瘤干細胞的生物學特性，尋找腫瘤干細胞特異性的標志物，探索干性維持及耐藥機制，篩選小分子或者抗體試圖來阻斷腫瘤干細胞自我更新與耐藥的關鍵分子或者通過腫瘤疫苗的方法特異性地清除腫瘤干細胞。Yang等報道用microRNA145可以有效地誘導CD133陽性腦腫瘤干細胞的分化，降低CD133,Oct4和SOX2等干細胞相關基因的表達，并且顯著地抑制ABC轉運蛋白（MDR1，ABCG2和ABCB5）和抗凋亡蛋白(BCL2和BCL-xl)的表達，從而大大提高腫瘤細胞對化療藥物temozolomide的敏感性（Yang?YP,Chien?Y,Chiou?GY,Inhibition?of?cancer?stem?cell-like?properties?and?reduced?chemoradioresistance?of?glioblastoma?using?icroRNA145with?cationic?polyurethane-short?branch?PEI.Biomaterials.2012Feb;33(5):1462-76.）。Ying等的實驗用維甲酸誘導腦腫瘤干細胞分化也得到了類似的結果（Ying?M,Wang?S,Sang?Y,et?al.Regulation?of?glioblastoma?stem?cells?by?retinoic?acid:role?for?Notch?pathway?inhibition.Oncogene.2011Aug4;30(31):3454-67.），一系列的實驗證明誘導腫瘤干細胞的分化是克服耐藥性，清除腫瘤干細胞的一條行之有效的途徑，但目前無重大突破。

Nell-1是由Watanabe率先克隆的成骨基因，其基因編碼一個三聚體分泌蛋白，在種間具有高度保守性。加州大學洛杉磯分校口腔學院的Dr,Kang?Ting發現該基因與顱縫早閉有關，在一定的條件下具有促進成骨分化的作用。另外，Nell-1基因還能促進骨髓間充質干細胞分化。最近研究發現Nell-1具有“抑癌基因”的生物學功能。但由于Nell為成骨基因，國內外對其的研究大多集中在它的骨分化相關功能上，至今還沒有有關Nell-1促進腫瘤干細胞分化的研究。

發明內容

本發明的目的在于提供一種促進腫瘤干細胞分化的基因藥物，可有效誘導腫瘤肝細胞的分化，提高藥物敏感性。

本發明的第一個目的是提供一種促進腫瘤干細胞分化的基因藥物，所述基因藥物包括一種目的基因為Nell-1基因的重組體。

其中，所述重組體的載體為表達質粒或病毒載體，優選為病毒載體。

其中，所述病毒載體選自腺病毒載體、單純皰疹病毒載體、反轉錄病毒載體、腺伴隨病毒載體、慢病毒載體中的一種，優選為腺病毒載體。

其中，所述腫瘤為腦腫瘤、血液腫瘤、乳腺癌、食道癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌、骨癌和肺癌中的一種或幾種。

優選地，所述腫瘤為腦腫瘤，例如膠質瘤等。

優選地，本發明的基因藥物還可以包括藥學上可接受的載體。

優選地，所述基因藥物為注射劑、噴霧劑或粉針劑等，最優選為注射劑。

本發明的基因藥物可以單獨使用，也可以與其他藥物合并使用。

本發明的第二個目的是提供一種上述基因藥物在制備增強化療療效的藥物中的應用。