[發明專利]一種青蒿素的制備方法

在審

• 申請號: 201310172779.0
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN104140433A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 蘭赫
• 申請（專利權）人: 天津瑞信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 李蕊

技術領域

本發明涉及青蒿素生產領域，尤其是一種青蒿素的制備方法。

背景技術

瘧疾是威脅人類生命的嚴重疾病之一，特別是在熱帶和亞熱帶地區。“瘧疾平均每30秒殺死一個5歲以下的兒童，瘧疾也是導致非洲經濟長期陷于困境的主要原因之一。”奎寧、氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺等抗瘧藥在長期使用后，相繼產生了耐藥性。

青蒿為菊科植物黃花蒿的干燥地上部分，青蒿素是從青蒿中提取分離得到的一種無色結晶，青蒿素是我國科技工作者從黃花蒿中分離并鑒定的一種全新抗瘧有效成分新型化合物，是繼氯喹、乙氨嘧啶、伯喹后最熱的抗瘧特效藥，已在臨床應用30多年，一直未發現瘧原蟲對其產生耐藥性。“以青蒿素為主的聯合療法”使用3天就可見效，較傳統氯喹療法減少了4天的時間。目前，WHO已將青蒿素為基礎的聯合療法列為治療瘧疾的首選方法。

近年的統計資料表明，全世界有近20億人口受到瘧原蟲的感染，每年近300萬人死于瘧疾，尤其在非洲，瘧疾發病率極高，并且表現出急速蔓延的趨勢，因而對青蒿素的需求量逐年增加。另外，青蒿素及其衍生物還具有免疫抑制和細胞免疫促進作用，在治療艾滋病及其相關疾病方面具有較好前景。

青蒿中化學成分分為4類:揮發油、倍半萜、黃酮和香豆素。青蒿中的藥用成分可分為揮發性和非揮發性2個部分。非揮發性成分主要是青蒿素，它是一種含有過氧基團的倍半萜內酯，呈無色針狀晶體，熔點156～157℃，分子式為C₁₅H₂₂O₅。與已知抗瘧藥化學結構完全不同，其多種衍生物如雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，均是治療瘧疾的有效單體。揮發性成分主要為揮發油，包括篙酮、異篙酮、按油精、左旋樟腦、丁香烯、旅烯、龍腦、石竹烯氧化物、倍半褚醇等成分。其中樟腦、龍腦、丁香烯、篙酮、異篙酮等含量較高.揮發油具有解熱鎮痛、抗菌消炎、止咳平喘等功效.

經國內外學者研究表明，二氫青蒿素可以增加活性氧并抑制缺氧誘導的a1因子的激活，從而對大鼠C6細胞發揮選擇性細胞毒作用。鈣離子在二氫青蒿素誘導腫瘤細胞凋亡中的作用，表明二氫青蒿素可誘導肺癌細胞系PC-14細胞和SPC-A-1細胞凋亡。青蒿琥酯對人大腸癌細胞的抑制作用，發現其對大腸癌細胞的抑制增殖和促進凋亡作用呈劑量依賴性。蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯作用于腫瘤細胞后mRNA的表明，它們對腫瘤細胞的抑制作用與mRNA的表達情況之間的相關性研究。結果表明，青蒿素衍生物的作用方式與已知16種抗腫瘤藥物不一致，隨著對青蒿素類藥物藥理作用研究的不斷深入，已證實其具有抗瘧、抗孕、抗纖維化、抗血吸蟲、抗弓形蟲、抗心律失常和腫瘤細胞毒性等作用。

青蒿素雖然已經可以人工全合成，但其成本很高，無法工業化生產。目前，青蒿素的主要來源仍然是從植物黃花蒿中提取分離。黃花蒿分布較廣，但由于產地的不同，所含青蒿素的差異極大（0.1%-1.3%）其中僅有部分產地（重慶、四川、廣西、云南等地）的黃花蒿具有工業價值。青蒿素原料藥的90%來自中國。

SFE技術（超臨界流體萃取技術）在食品、醫藥、香料和天然色素等領域的天然物提取分離上的應用研究，一直是SFE技術研究最活躍的領域，受歷史和傳統習慣的影響，國外這方面的研究主要集中在天然香味物、調味品和天然色素的提取上，而國內則多集中在傳統中藥的有效成分的提取上，以適應中藥現代化的發展要求。但萃取原理，都是從天然物中提取有效成分，其中，植物精油的提取占據了主導地位。而SFE技術的影響因素包括：萃取壓力、萃取溫度、萃取顆粒大小以及CO2的流量，其中：

萃取壓力的影響，萃取壓力是SFE最重要的參數之一，萃取溫度一定時，壓力增大，流體密度增大，溶劑強度增強，溶劑的溶解度就增大。對于不同的物質，其萃取壓力有很大的不同。

萃取溫度的影響，溫度對超臨界流體溶解能力影響比較復雜，在一定壓力下，升高溫度被萃取物揮發性增加，這樣就增加了被萃取物在超臨界氣相中的濃度，從而使萃取量增大；但另一方面，溫度升高，超臨界流體密度降低，從而使化學組分溶解度減小，導致萃取數減少。因此，在選擇萃取溫度時要綜合這兩個因素考慮。

萃取顆粒大小，粒度大小可影響提取回收率，減小樣品粒度，可增加固體與溶劑的接觸面積，從而使萃取速度提高。不過，粒度如過小、過細，不僅會嚴重堵塞篩孔，造成萃取器出口過濾網的堵塞。