[發明專利]CHIP蛋白在胰腺癌治療中的用途

有效

• 申請號: 201310170896.3
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN104138593B
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 趙玉沛;張太平;王天笑;由磊;周立;廖泉;戴夢華;舒紅;徐建威;李建;曹喆
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: A61K38/02
• 分類號: A61K38/02;A61K48/00;A61K31/7088;A61P35/00;A61K31/517
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;韓文華

本發明涉及CHIP蛋白在胰腺癌治療中的用途。特別地，本發明涉及CHIP蛋白以及編碼其的DNA序列在制備用于治療胰腺癌的藥物中的用途。更特別地，本發明涉及一種CHIP蛋白在制備增強抗腫瘤藥物誘導的癌細胞凋亡中的用途，以及一種編碼CHIP蛋白的DNA序列在制備用于治療胰腺癌的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種CHIP蛋白在制備用于治療胰腺癌的藥物中的用途。更特別地，本發明涉及編碼CHIP蛋白的DNA序列在制備用于治療胰腺癌的藥物中的用途。

背景技術

胰腺癌是最難早期發現、惡性程度最高和預后最差的腫瘤之一。美國癌癥協會對美國腫瘤發病率及死亡率的統計結果表明，胰腺癌占全部腫瘤死亡原因的第四位，5年生存率在5%以下。其死亡的主要原因是超過50%患者在發現時已處于晚期，腫瘤已包繞血管或發生遠處轉移，且對傳統的放化療或靶向治療具有一定耐受性。因此，提高胰腺癌的早期診斷率，抑制腫瘤的生長和遠處轉移，提高藥物的治療效果，成為改善胰腺癌患者預后的關鍵因素。

化療是目前胰腺癌的主要輔助治療手段，吉西他濱是治療局部進展期及轉移性胰腺癌的一線藥物。但是吉西他濱存在臨床應答率低、固有或獲得性耐藥等問題，導致吉西他濱單藥化療療效并不理想。隨著對胰腺癌細胞生物學行為的加深理解及其細胞分子學機制的掌握，應用分子靶向藥物治療胰腺癌目前已逐漸成為晚期胰腺癌治療的研究重點。胰腺癌細胞常伴表皮生長因子受體(EGFR，Her1)及其內源配體的高表達，在胰腺癌的形成、進展及轉移中具有重要作用。因此，目前針對EGFR的靶向治療在晚期胰腺癌的治療中得以重視。

EGFR為I型受體酪氨酸激酶ErbB家族成員之一，其配體包括EGF、TGF-α等。EGFR與配體結合后，激活受體中的酪氨酸激酶（TK）活性，導致其酪氨酸激酶殘基發生磷酸化，暴露酪氨酸激酶作用靶蛋白的結合位點，進而激活下游的多條信號通路，最終影響細胞的增殖和分化。研究表明，EGFR在胰腺癌中高表達，與基因拷貝數的增加及其配體的高表達相關。同時EGFR在胰腺癌中也高度保守，其酪氨酸激酶區域不易發生突變，這些結果為靶向治療的可行性提供了研究基礎。目前用于胰腺癌的靶向藥物包括單克隆抗體西妥昔單抗，小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼等。2007年5月NCIC研究報告第一次證實厄洛替尼對晚期胰腺癌有確切療效，研究發現厄洛替尼聯合吉西他濱較吉西他濱單藥化療使病人的死亡風險下降了18%，中位生存期從5.91個月延長到6.37個月，1年存活率從17%上升到23%。該項研究證實了厄洛替尼聯合吉西他濱作為一線藥物對晚期胰腺癌的療效。但是，與其他腫瘤一樣，針對EGFR的多種靶向藥物在胰腺癌患者中的總體應答率仍不高，其機制仍不清楚。如何加強針對EGFR的靶向藥物的療效，成為值得深入研究的問題。

研究發現，在不同的惡性腫瘤中EGFR的表達量并不相同。在乳腺癌、宮頸癌和胰腺癌中，EGFR通常是高表達的，但在非小細胞肺癌中EGFR表達量卻較低甚至不表達。因此，針對EGFR的調控機制的探索是目前研究的重點之一。EGFR基因CpG島甲基化的改變，microRNA對EGFR轉錄水平的調控，以及轉錄后修飾對EGFR蛋白活性的影響成為EGFR發揮其穩定性的主要原因。轉錄后修飾主要包括蛋白的磷酸化、乙酰化、SUMO和泛素化等，其中泛素-蛋白酶體系統（UPS）是蛋白活性和結構修飾及異常蛋白清除的主要途徑。研究表明，泛素E3連接酶CbI蛋白是EGFR蛋白發生降解的主要限速酶，當EGFR羧基末端酪氨酸殘基(Tyr)1045位點磷酸化激活后即與CbI蛋白結合，后者通過募集泛素激活酶(E1)和泛素結合酶(E2)進而將泛素小分子傳遞到EGFR蛋白表面并與之結合，再通過蛋白酶體系統使得EGFR發生降解。當EGFR的Tyr1045位點發生突變的時候，EGFR即無法與Cb1蛋白結合導致受體無法正常的泛素化，從而繼續接受其配體的刺激而促進下游腫瘤相關信號通路的持續激活。值得注意的是，CbI蛋白介導的受體泛素化在EGFR內化過程中并不起主要作用，CbI蛋白突變能夠阻止EGFR的下調，但并不影響EGF-EGFR復合物的內化。這一結果支持Cb1介導的泛素化在內化的初始階段并不起重要作用，而是作用于比較晚的階段，因此，EGFR泛素化的調控仍需要進一步的研究。