[發明專利]一種新型的人源化抗CD22抗體

有效

• 申請號: 201310170001.6
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103214578A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 尹琪;王康;郭晶晶;高震;孟艷敏;劉志剛
• 申請（專利權）人: 北京東方百泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/85;C12N5/10;A61K39/395;A61P35/02;A61P37/02
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技術領域：

本發明涉及一種新型的人源化抗CD22抗體，屬于生物工程技術領域。

背景技術：

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin?lymphoma，NHL)是一組起源于淋巴結和其他淋巴組織的惡性腫瘤，是淋巴瘤的一大類型(除霍奇金淋巴瘤以外)。主要臨床表現可歸納如下：1、淺表淋巴結腫大或形成結節腫塊；2、體內深部淋巴結腫塊；3、結外淋巴組織的增生和腫塊；4、全身癥狀，包括發熱、盜汗、乏力和體重減輕。在美國該病是增長第二快的癌癥，以每年新增約55,000例的速度增加。近年來，我國惡性淋巴瘤發病率上升加快，已進入十大高發腫瘤行列，我國NHL的發病率從上個世紀的2/10萬已快速上升至7/10萬。

系統性紅斑狼瘡(systemic?lupus?erythematosus，SLE)是一種彌漫性、全身性自身免疫病，主要累及皮膚粘膜、骨骼肌肉、腎臟及中樞神經系統，同時還可以累及肺、心臟、血液等多個器官和系統，有多種臨床表現；血清中可以檢測到自身抗體和免疫學異常。全球SLE患病率為48/10萬-117/10萬，發病率達1.5/10萬-7.6/10萬；多發生于20～40歲的育齡女性，男女發病率之比約為1∶7～1∶10，其高患病率、高病死率嚴重威脅著各國人群的身心健康。

過去幾十年里，非霍奇金淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡的主要治療方法為放療和化療，然而單克隆抗體藥物的開發為我們提供了新的治療方案，可以使病人有效避免對放療化療的依賴和毒副作用。美國FDA批準抗CD20抗體美羅華(Rituximab)上市是一個歷史性的里程碑。盡管美羅華對NHL有效且毒性可以控制，但不是所有的病人都對它有治療反應，其實每一個有治療反應的病人最后部會復發，然而美羅華鼓勵研究者們去尋找新的靶點(路萍萍等，中國實驗而液學雜志，2006；14(6)：1258-1261)，這些靶點的表達方式和生理特點與CD20不同，但是可能比美羅華更有效或能夠治療美羅華無效的B細胞淋巴瘤病人。

CD22抗原是眾多淋巴細胞表面靶點中的一個，大約60-80％的B細胞惡性腫瘤表達CD22，由此使其成為被動免疫療法的潛在靶標(Cesano，A.，Gayko，U.(2003)Semin.Oncol.30：253-257)。

CD22抗原，又稱唾液酸結合的免疫球蛋白樣凝集素2(SIGLEC2)，是一種B細胞的II型跨膜糖蛋白，存在α，β兩種不同的亞型，分子量約為140KD左右。CD22的胞外區由7個免疫球蛋白結構域組成，其N端結構域為V-免疫球蛋白結構域，負責與α2，6Sia配體相結合；從功能角度講也是免疫球蛋白超家族的一員，限制性表達于成熟B細胞和大多數B細胞NHL的表面，與B細胞的發展、分化和功能有著密切的關系。

CD22分子的生物學功能是通過調節信號傳導通路，配體結合結構域，對B細胞信號傳導的抑制性調節，直接參與B細胞向骨髓的歸巢等方面來達到抗瘤效果。其特點為減弱免疫源性和加強效應因子的相互作用。經過近20年的艱苦努力，抗CD22抗體治療NHL已經取得了很大的進展。

目前，處于臨床研究階段的以CD22抗原為靶點的抗體藥物有：Immunomedics公司的人源化抗體——依帕珠單抗(Epratuzumab)；惠氏的Inotuzumab?ozogamicin是與化學毒素偶聯的人源化單抗；NIH的BL22是在鼠抗體的基礎上融合了PE38的免疫毒素；以及深圳龍瑞藥業的SM03嵌合抗體等。